Medžiagų apykaitos reguliavimas ir hormonai

 1. Medžiagų apykaitos reguliavimo lygiai organizme. Reguliacinės sistemos. Medžiagų apykaitos reguliacija būtina kad palaikyti organizmo vidinės terpės pastovumą,t.y. fiziologinę homeostazę. Skiriami trys medžiagų apykaitos reguliavimo lygiai: *reguliacija ląstelėse *tarpląstelinė reguliacija *neuroendokrininė reguliacija. Reguliacija ląstelėse: organizmo ląstelės funkcionuoja kaip organizmo dalis, tačiau jų metabolizmas tam tikra prasme yra savarankiškas, svarbiausias reguliacinis vaidmuo ląstelėse skiriamas fermentams, visas biochemines reakcijas katalizuoja F, Įvairūs reguliatoriai daugeliu atveju veikia F, veikiant reguliatoriams gali: keistis F aktyvumas, F kiekis, membranų pralaidumas įvairiems metabolitams. Tarpląstelinė reguliacija: daugialąsčiuose organizmuose atskirų ląstelių metabolizmas nėra autonominis, jis susijęs su viso organizmo poreikiais ir funkcijomis, todėl daugialąsčiuose organizmuose yra įvairūs neląsteliniai reguliatoriai ir reguliacinės sistemos, kurios koordinuoja medžiagų apykaitą tarp įvairių organizmo organų, audinių ir ląstelių, tam, kad neląsteliniai reguliatoriai galėtų sąveikauti su ląstelėmis, jose yra specialūs baltymai –receptoriai, dalis receptorių yra ląstelės membranos paviršiuje, dalis receptorių yra ląstelės viduje–citoplazmoje. Hidrofiliniai reguliatoriai negali patekti į ląstelės vidų, jie sąveikauja su receptoriais esančiais ląstelės membranos paviršiuje. Lipofiliniai reguliatoriai pereina ląstelės membraną, patenka į jos vidų ir sąveikauja su receptoriais esančiais ląstelės citoplazmoje. Žmogaus ir gyvūnų organizmuose yra šios reguliacinės sitemos: *humoralinė, *endokrininė, *nervinė. Šiai sistemai būdinga tai, kad cheminės medžiagos –reguliatoriai susidaro neląsteliniuose skysčiuose, veikia į ląsteles tose vietose kur jie susidaro ir, kaip taisyklė, trumpai. Šie reguliatoriai susidaro atskeliant nuo neaktyvios molekulės reguliatorių veikiant hidrolitiniams fermentams. Humoralinė reguliacijos sistema:Tokių reguliatorių pavyzdžiu gali būti kininai –tai biologiškai aktyvūs polipeptidai, kurie susidaro hidrolizuojant tam tikrus kraujo baltymus. Ši sistema skiriasi nuo humoralinės tuo, kad cheminės medžiagos –reguliatoriai sintetinami specialiose endokrininių liaukų ląstelėseir patenka į efektorines ląsteles (tas, kurias veikia) humoraliniubūdu (t.y. per biologinius skysčius). Endokrininės liaukos išskiria į organizmo vidines terpes, t.y. į kraują, limfą ar audinių skystį cheminius reguliatorius, kurie vadinami hormonais. Endokrininė reguliacijos sistema: siai sistemai būdinga tai, kad informacija efektorinėms ląstelėms perduodama nervais, t.y. kabeliniu- laidiniu būdu, Į efektorinių ląstelių apykaitą ir funkcijas veikiama neuromediatoriais. Nervų sistema veikia greičiausiai ir tiksliausiai. 2. Neuroendokrininės sistemos hierarchija. Organizme nervų ir endokrininė reguliacijos sistemos tampriai susijusios, todėl dažniausiai nagrinėjama kaip viena –neuroendokrininė reguliacijos sistema. Nervų ir endokrininę sistemas sieja tai, kad tam tikroms nervų sistemos ląstelėms būdinga neurosekrecija, t.y. gebėjimas sintetinti ir išskirti medžiagas, pasižyminčias hormoniniu aktyvumu. Šios biologiškai aktyvios medžiagos vadinamos neurohormonais. Neuroendokrininė reguliacijos sistema: neurosekrecinės ląstelės užima tarpinę padėtį tarp nervų ir endokrininių ląstelių, o jų neurohormonai- tarp neuromediatorių ir hormonų. Neurohormonai išskiriami sinapsėse, panašiai kaip ir neuromediatoriai, bet skirtingai nuo neuromediatorių, jie veikia dideliu atstumu, o nevietiškai. Neurosekrecinės ląstelėsjungia nervinę ir endokrininę sistemas, nes geba priimti nervinius impulsusir perduoti juos toliau per kraują kaip neurohormonus. Išoriniai ir vidiniai signalai CNS (išskyrus pagumburį) > Pagumburis (Pagumburio liberinai ir statinai)> Pirminis taikinys: Adenohipofizė (pagumburio lasteliu aksonai)>Neurohipofizė Antrinis taikinys: Skydliauke (per TTH), Antinksciu serdine dalis (per AKTH), Antinksciu serdien dalis (veikia tiesiai CNS), Kasos saleliu lasteles (STH), Kiausides, Seklides (LH, FSH) Galutinistaikinys: Raumenys (T3, T4), Daug audiniu (kortizolis, kortikosteronas, aldosteronas), Kepenys, raumenys, sirdis (Adr), Kepenys, raumenys (Ins, gliukagonas, somatostatinas), Dauginimosi organai (progesteronas, estradiolis, testosteronas), Pieno liaukos (LTH tiesiai is adenohipofizes), Arterioles, inkstu kanaleliai, kepenys (vazopresinas tiesiai is neurohipofizes), Lygieji raumenys, pieno liaukos (oksitocinas is neurohipofizes). Veikiant vidaus ir išorės signalams (dirgikliams) nerviniuose receptoriuose atsiranda impulsai. Impulsai patenka į CNS, o iš čia į pagumburį (hypothalamus). Pagumburis tai ta vieta, kur sąveikauja CNS ir endokrininėsistema. Žinduolių organizmuose neurosekrecinės ląstelės yra pagumburyje, išskiria biologiškai aktyvius neurohormonus, pasižyminčius “distanciniu”veikimu –liberinusir statinus, Liberinai ir statinai per hipofizės vartų kapiliarus patenka į priekinę hipofizės dalį (adenohipofizę). Čia liberinai skatina, o statinai slopina hipofizės tropinių hormonų sekreciją ir sintezę. Neurosekrecinės ląstelė - yra pagrindinė endokrininė liauka organizme. Ji užima aukščiausią padėtį endokrininių liaukų sistemoje. Ji yra pirmasis pagumburio neurohormonų taikinys. Jos hormonai, kurie veikia kitas endokrinines liaukas, yra vadinami tropiniais hormonais, arba tropinais. Hipofizė: kortikoliberinas (KL) skatina hipofizės priekinės dalies (adenohipofizės) hormono kortikotropino (AKTH) išsiskyrimą, tiroliberinas (TL) –tirotropino (TTH) sekreciją, somatoliberinas (SL) -augimo hormono somatotropino (STH) išsiskyrimą. Pagumburio: gonadoliberinas (GnL)- folitropino (FSH) ir liutropino (LH) sekreciją, prolaktoliberinas (PrL)– prolaktino (LTH) išsiskyrimą, somatostatinas (SS) slopina somatotropino (STH) sekreciją, prolaktostatinas (PrS) slopina prolaktino (LTH) išsiskyrimą. Neurohipofize: negamina hormonų, kaupia pagumburio išskiriamus hormonus: vazopresiną, oksitociną. Tropiniai hormonai su krauju patenka atitinkamas periferines endokrinines liaukas ir skatina konkrečių hormonų sintezę ir išsiskyrimą. Periferinių liaukų hormonai veikia į didelio specifiškumo receptorius esančius audinių ląstelėse. Audiniai, kuriuos veikia hormonai vadinami audiniais taikiniais. Ląstelės, kuriose yra jiems receptoriai, vadinamos ląstelėmis taikiniais. Kuomet hormonas sąveikauja su ląstelės taikinio receptoriumi: jis sukelia jose specifines biochemines reakcijas, kuriomis realizuojamas hormono galutinis poveikis į medžiagų apykaitą. 3.Hormonų sekrecijos reguliavimas grįžtamuoju ryšiu. Hormonų susidarymasir sekrecija periferiniuose audiniuose vyksta nenutrūkstamai. Taip nuolat palaikoma tam tikra hormonų koncentracija kraujyje, nes hormonai gana greitai inaktyvuojami ir pašalinami iš organizmo. Pavyzdžiui, baltyminių hormonų (insulino, gliukagono) veikimo pusperiodis yra 10-20 min., steroidinių hormonų -0,5-1,5 val. Reikiama hormono koncentracija kraujyje palaikoma autoreguliacijos mechanizmu. Autoreguliacijos mechanizmo veikimas pagrįstas sąveika tarp hormonų, vadinama ,,plius-minus“sąveika. Daugumą endokrininių liaukų kontroliuoja hormonai. Endokrininių liaukų hierarchijoje centrinę vietą užima pagumburis ir hipofizė. Elektriniai ir cheminiai signalai, sklindantys iš CNS pasiekia pagumburi. Reaguodamas į signalus, pagumburis išskiria labai mažus kiekius (nanogramus) neurohormonų liberinųir statinų. Neurohormonai skatina priekinę hipofizės dalį išskirti nedidelius kiekius (mikrogramus) tropinių hormonų, kurie veikia periferines endokrinines liaukas, skatindami išskirti dar didesnius kiekius (miligramus) jose sintetinamų hormonų. Minėta seka yra ,plius“sąveika. Šios sąveikos metu signalai, einantys išpagumburio, sustiprinami daugiau nei milijoną kartų. Kai išskirtų periferinėse endokrininėse liaukose galutinių hormonų kiekis kraujyje pasiekia tam tikrą koncentraciją, grįžtamuoju ryšiu (,,minus“sąveika) yra slopinama jų sintezė ir sekrecija įvairiose hierarchinės sistemos dalyse. Grįžtamąjį ryšį sudaro: ilgoji grįžtamojo ryšio kilpa, trumpoji grįžtamojo ryšio kilpa, labai trumpa grįžtamojo ryšio kilpa, Galiniai hormonai, veikdami per ilgąją grįžtamojo ryšio kilpą, jungiasi su specifiniais receptoriais, esančiais adenohipofizės, pagumburio,ar CNS ląstelių viduje ar išorėje, ir slopina hormonų, dalyvaujančių kaskadoje, išsiskyrimą. Adenohipofizės tropiniai hormonai, veikdami per trumpąją grįžtamojo ryšio kilpą, jungiasi su specifiniais receptoriais, esančiais pagumburyje, ir slopina neurohormonų išsiskyrimą, pagumburio neurohormonai, veikdami per labai trumpą grįžtamojo ryšio kilpą, sąveikauja su specifiniais receptoriais pačiame pagumburyje, slopina jų sekreciją. Tiesioginis ir grįžtamasis ryšiai hormonų sekrecijos reguliavimo kaskadoje padeda palaikyti reikiamą hormonų koncentraciją kraujyje. 4. Hormonų veikimo mechanizmai (bendroji apžvalga). Lipofiliniai ir hidrofiliniai hormonai. Hormonų veikimo mechanizmai: Neląstelinės signalinės molekulės (hormonai, neuromediatoriai) yra lipofilinės arba hidrofilinės medžiagos. Lipofilinės signalinės molekulės pereina pro ląstelių membranas, jų receptoriai yra ląstelių taikinių citoplazmoje arba branduolyje. Hidrofilinės signalinės molekulės nepereina ląstelių membranų, todėl jų receptoriai yra ląstelių membranoje. Skiriasi ir lipofilinių bei hidrofilinių hormonų veikimo mechanizmai. Lipofiliniai yra: tikrieji steroidiniai hormonai (gliukokortikoidai, mineralkortikoidai, progestinai, androgenai, estrogenai), kurių receptoriai yra citoplazmoje, tiroidiniai hormonai, retinoatas bei kalcitriolis (vitamino D3), kurių receptoriai yra branduolyje. Tikrieji steroidiniai hormonai: susijungia su receptoriais esančiais ląstelių citoplazmoje, sudaro hormono-receptoriaus kompleksus, kurie pernešami į branduolį. Čia jie sąveikauja su specifinėmis genų sekomis DNR molekulėje, vadinamomis hormonams jautriais elementais, ir skatina arba slopina tam tikrų genų raišką (ekspresiją). Hidrofiliniai yra: baltyminės kilmės (amino rūgščių dariniai, peptidai, baltymai) hormonai, kurie nėra tirpūs lipiduose irnepereina pro ląstelių membranas. Jie sąveikauja su receptoriais, esančiais ląstelių citoplazminėse membranose,ir sužadiną cheminių signalų– antrinių tarpininkų sintezę, kurie keičia fermentų aktyvumą ir reguliuoja įvairias ląstelių funkcijas. 5.Hormonai, veikiantys per viduląstelinius receptorius.Per šį veikimo mechanizmą veikia: tikrieji steroidiniai hormonai (gliukokortikoidai, mineralkortikoidai, progesteronas, androgenai, estrogenai), kurių receptoriai yra citoplazmoje tiroidiniai hormonai, retinoatas bei kalcitriolis, kurių receptoriai yra branduolyje. Steroidiniu hormonu veikimo mechanizmas (paveiksliukas).1 stadija-steroidinių hormonų ir kraujo pernašos baltymų kompleksų disociacija, išsiskiriant hormonui; 2 stadija-laisvo hormone difuzija į citoplazmą arba branduolį; 3 stadija-hormono jungimasis su neaktyviu citoplazmos arba branduolio receptoriumi;4 stadija–hormone ir citoplazmos ar branduolio receptoriaus komplekso aktyvinimas, susidarant aktyviai, gebančiai saveikauti su DNR formai; 5 stadija–hormono-citoplazmos receptoriaus komplekso pernaša į branduolį;6 stadija–aktyvinto hormono-receptoriaus komplekso jungimasis su specifiniais hormonams jautriais elementais DNR molekulėje; 7 stadija–naujų baltymų, koduojamų hormonams jautriuose genuose, sintezė; 8 stadija–ląstelių taikinių metabolinio aktyvumo ar fenotipo pokyčiai, kuriuos sukelia sintetinti baltymai.Steroidiniai hormonai yra sintetinami ir išskiriami, atsižvelgiant į poreikį.Jie nėra kaupiami ląstelėse.Kraujyje jie jungiasi su specifiniais pernašos baltymais glikoproteinais, kurie yra sintetinami kepenyse. Glikoproteino-hormono komplekso susidarymas prailgina hormonų skilimo pusperiodį kraujo plazmoje. Ląstelių taikinių membranos paviršiuje kompleksas disocijuoja ir išsiskiria laisvas hormonas.•Steroidiniai hormonai yra lipofilinės medžiagos, todėl pereina ląstelės membraną ir susijungia su specifiniais receptoriais ląstelėse taikiniuose•Tikrųjų steroidinių hormonų receptoriai yra ląstelių citoplazmoje, kur jie susijungia su šiluminio šoko baltymais (ŠŠB)Šiluminio šoko baltymai (ŠŠB) yra visose branduolį turinčiose ląstelėse,šis pavadinimas parodo tik jų atradimo sąlygas. Šiluminio šoko baltymų sintezę skatina įvairūs streso veiksniai, tarp jų ir karštis.Jie stabilizuoja laisvą steroidų receptorių, užtverdami jo jungimosi su DNR vietą•Kai prisijungia steroidinis hormonas, šiluminio šoko baltymai atsiskiria nuo receptoriaus ir susidaro hormono-receptoriaus kompleksas, kuris aktyvinamas, kintant jo konformacijai. Šis kompleksas pereina pro branduolio membraną ir patenka į branduolį•Čia hormono-receptoriaus kompleksas sąveikauja su specifinėmis nukleotidų sekomis DNR molekulėje, vadinamomis hormonams jautriais elementais ir skatina arba slopina tam tikrų genų raišką(ekspresiją).Tiroidinių hormonų, retinoato ir kalcitriolio poveikis yra labai panašus i tikrųjų steroidinių hormonų poveikį.Skirtumas tik toks, kad jų receptoriai yra ne citoplazmoje, o branduolyje.Minėti hormonai yra lipofiliniai, pereina pro ląstelės ir branduolio membranes ir tik tada jungiasi su receptoriais.Yra žinomi du tiroidinių hormonų(αir β), trys retinoato(α,βir γ) receptoriai ir kalcitriolio receptorius.Susijungę su specifiniais receptoriais šie hormonai sudaro hormono-receptoriaus kompleksą, kuris jungiasi atitinkamais hormonams jautriais elementais DNR molekulėje ir skatina arba slopina tam tikrų genų raišką.Steroidiniai hormonai yra labai svarbūs augimo, vystymosi ir medžiagų apykaitos reguliacijos procesams (žr. lentelę): Hormonų, veikiančių per viduląstelinius receptorius,šaltiniai ir biologinė reikšmėHormonas/ Šaltinis/ Poveikis Steroidai Androgenai/Sėklidės /Palaiko anabolizmą ir antrinius vyriškuosius lytinius požymius.Estrogenai/ Kiaušidės /Skatina gimdos ir pieno liaukų augimą ir vystymąsi, anaboliškai veikia kaulus, didina kraujyje DTL kiekį .Gliukokortikoidai /Antinksčiai /Skatina gliukoneogenezę, katabolizmą Mineralkortikoidai/ Antinksčiai /Skatina Na+ rezorbciją inkstuose Progesteronas/ Kiaušidės/ Skatina gimdos augimą ir palaiko moteriškuosius antrinius lytinius požymius Vitaminas D3 (kalcitriolis) /Oda, kepenys, inkstai /Skatina kalbindino sintezę žarnose ir Ca2+ rezorbciją Nesteroidai Retinoato dariniai /Maistas/ Skatina augimą, diferenciaciją ir epitelio homeostazę Tiroidiniai hormonai (T3 ir T4)/ Skydliaukė /Skatina augimą ir daugelį metabolinių procesų. Steroidinių hormonų agonistų poveikis nėra staigus, nes reikia laiko genų transkripcijai ir po to prasidedančiai mRNR transliacijai.Pavyzdžiui, gliukokortikoidų gydomasis poveikis astmai prasideda po kelių valandų ar dienų, o nutraukus jų vartojimą, tęsiasi dar kelias dienas.Poveikio trukmė priklauso nuo mRNR ir sintetintų baltymų skilimo pusperiodžių. 6. Hormonai, veikiantys per ląstelių membranų receptorius. Per šį veikimo mechanizmą veikia baltyminės kilmės hormonai(aminorūgščių dariniai, peptidai, baltymai), kurie nepereina pro ląstelių membranas,todėl medžiagų apykaitą reguliuoja per viduląstelinius cheminius signalus -antrinius tarpininkus•Neląstelinės signalinės molekulės, tarp jų ir hormonai, vadinami pirminiais tarpininkais•Pirminiais tarpininkai sąveikauja su receptoriais, esančiais ląstelių citoplazminėse membranose, ir per specifinius G baltymus skatina arba slopina fermentų, dalyvaujančių susidarant antriniams tarpininkams, aktyvumą•Antriniai tarpininkai aktyvina fermentus arba jonų kanalus ir sukelia reakcijų seką ląstelės viduje, pasibaigiančią fermentų aktyvumo ir metabolizmo pokyčiais•Antriniai tarpininkai tarsi atstovauja atitinkamiems hormonams ląstelėse. Jais gali būti:ciklinis adenozinmonofosfatas(cAMP),cikl guanozinmonofosfatas (cGMP)inozitoltrifosfatas(IP3)diacilglicerolis(DAG)Ca2+jonai•Perduodant signalą, jis daug kartų sustiprinamas, nes susijungus vienai hormone molekulei su receptoriumi, susidaro daug antrinio tarpininko molekulių.Antriniai tarpininkai veikia specifines proteinkinazes:cAMPaktyvina proteinkinazęA,cGMP-proteinkinazęG,DAG–proteinkinazęC,Ca2+jonų–kalmodulinokompleksas–kalcio-kalmodulinoproteinkinazesI, II ir III.Atsižvelgiant į hormonų poveikį fermentinėms sistemoms, kurios skatina tam tikrų antrinių tarpininkų susidarymą, skiriami šie baltyminės kilmės hormonų veikimo mechanizmai: per adenilatciklazės sistemą,per guanilatciklazėssistemą,per fosfolipazės C sistemą. 7.Hormonų veikimas per adenilatciklazės sistemą. Tam tikri pirminiai tarpininkai, tarp jų ir hormonai, veikia per antrinį tarpininką–cAMP, kurio susidarymą skatina arba slopina adenilatciklazės sistema. Lentele .Pirminiai tarpininkai, veikiantys per adenilatciklazės sistemą.Pirminis tarpininkas/Ląstelės taikiniai/ Metabolinis poveikis 1stulpelis.Skatina cAMP susidarymą Kortikotropinas (AKTH) Kalcitoninas Adrenalinas Adrenalinas, gliukagonas Folitropinas, liutropinas Gliukagonas Noradrenalinas Paratiroidinas Tirotropinas Vazopresinas Slopina cAMP susidarymą Acetilcholinas Angiotenzinas II Enkefalinas Noradrenalinas Somatostatinas 2stulpelis Antinksčių žievė Osteoklastai Raumenys Riebalinis audinys Kiaušidžių folikulai Kepenys Prie glomerulų esančios inkstų ląstelės Kaulai Skydliaukė Inkstai Lygieji raumenys.Antinksčių žievė Smegenys Lygieji raumenys Kaulai ir raumenys 3stulpelis Didina kortizolio sintezę Slopina osteoklastus Skatina gliukoneogenezę Skatina trigliceridų sintezę Skatina estrogenų ir progesterono susidarymą Skatina glikogenolizę ir gliukoneo-genezę Skatina renino sekreciją Skatina kalcio išsiskyrimą Skatina tiroksino sekreciją Skatina vandens rezorbciją (veikda-mas V2 receptorius) Susitraukimas (M2 receptorius) Aldosterono sintezė antinksčiuose Elgsenos pokyčiai (veikiant δ-opioidinius receptorius) Susitraukimas (veikiant α2 recep-torius) Augimo pokyčiai Adenilatciklazės sistemą sudaro: adenilatciklazė–fermentas, plazminės membranos integralinis baltymas, kurio aktyvusis centras atsuktas į citoplazmos pusę. Jis katalizuoja cAMP susidarymą iš ATP.G baltymas–baltymas, užimantis tarpinę padėtį tarp receptoriaus ir hormono, gebantis prisijungti ir hidrolizuoti GTP ir aktyvinti arba slopinti fermentą adenilatciklazę.proteinkinazėA-fermentas, kurį aktyvina antrinis tarpininkas cAMP, jis katalizuoja ląstelės fermentų ar baltymų fosforilinimą, keisdamas jų aktyvumą fosfodiesterazė-fermentas, katalizuojantis cAMP skilimą ir hormono veikimo nutraukimą •Hormonas, pvz., adrenalinas, jungiasi su βadrenoreceptoriumi ir sukelia jame konformacijos pokyčius.Pasikeitus receptoriaus konformacijai, keičiasi ir hormoninio signalo perdaviklio-G baltymo bei su juo susijusio fermento, esančio citoplazminės membranos vidinėje pusėje, adenilatciklazės konformacija ir katazinis centras tampa aktyviu.•Baltymai, perduodantys hormono signalą antrinius tarpininkus sintetinančiam fermentui, visada yra prisijungę GTP arba GDP, todėl ir vadinami G baltymais. Veikiantys adenilatciklazės sistemoje G baltymai gali būti dviejų tipų: Gs(skatinantys) Gi(slopinantys).Kitose pirminio signalo perdavimo sistemose yra kitokių G baltymų, pvz.:Gp–aktyvina fosfolipazę C,GK+–reguliuoja K+kanalus,GCa2+–reguliuoja Ca2+kanalus.G baltymai yra heterotrimerai, sudaryti iš trijų polipeptidinių grandinių t.y. α, β ir γ subvienetų.Abiejųbaltymų(Gsir Gi) βir γsubvienetai vienodi(M 35000), o α subvienetai skirtingi: αs(m 4 5000) ir αi(M 41000). Kai hormonas nėra prisijungęs, G baltymo α-subvienetas prisijungia GDP ir yra neaktyvus.Prisijungus hormonui, receptorius yra aktyvinamas ir sąveikauja su G baltymu, vietoj GDP prisijungia GTP,Gα-GTPdisocijuoja ir sąveikauja su adenilatciklaze. Disociacijos metu atsiskiria βγ dimeras.Hormono jungimasis su Gs.Kai hormonas jungiasi su skatinamuoju hormono receptoriumi (Rs)aktyvinamas Gs baltymas, skatinant jo disociaciją ir susidarant aktyviam Gαs subvienetui,Gαs subvienetas aktyvina adenilatciklazę, kuri skatina susidaryti cAMP(3′,5′AMP).cAMPsusidarymas (reakcijele). Hormono jungimasis su Gi. Hormonui jungiantis su slopinamuoju (inhibuojamuoju) hormono receptoriumi(Ri). aktyvinamas Gi baltymas, skatinant jo disociaciją ir susidarant ,,aktyviam“ Gαi kompleksui, kuris sumažina adenilatciklazės aktyvumą ir antrinio tarpininko cAMP susidarymą•Kompleksui Gα-GTP būdingas GTP-azės aktyvumas: GTP hidrolizuojama, susidarant Gα-GDP kompleksui.Šis kompleksas vėl susijungia su βγ-dimeru, sudarydamas neaktyvų trimerą, kuris po to vėl gali būti aktyvinamas •Adenilatciklazė yra membranoje esantis fermentas, turintis dvyliką transmembraninių segmentų (receptorius turi septynis).Ji katalizuoja cAMP susidarymą iš ATP.Reakcijos metu susidaro pirofosfatas(PPn),kurį skaido pirofosfatazė į dvi fosfato rūgšties(Pn) molecules. Skaidydama reakcijos produktą, pirofosfatazė skatina susidaryti cAMP Adenilatciklazę sudaro polipeptidinė grandinė, turinti dvi –SH grupes.Aktyvinimo metu viena jos –SH jungiasi su Gα subvienetu, o kita–SH grupė yra būtina fermento kataliziniam aktyvumui.Be to, adenilatciklazė turi keletą alosterinių centrų, prie kurių gali jungtis Mg2+, Mn2+, Ca2+jonai bei ATP Adenilatciklazės aktyvinimas Ląstelės membranos išoriniame paviršiuje yra hormone receptorius, o vidinëje pusėje–G baltymas Ir adenilatciklazė. Ramybės būsenos G baltymoGα subvienetas yra sujungtas suGDP 1stadija–hormonas, susijungdamas su receptoriumi, pakeičia jo konformaciją 2stadija–aktyvintas receptorius prisijungia prie G baltymo 3stadija–akyvinant G baltymą, GDP pakeičiamas GTP 4 stadija–G baltymas, disocijuoja į Gα ir Gβγ subvienetų kompleksą 5 stadija–laisvas Gα subvienetas prisijunia prie adenilatciklazës Ir jį aktyvina. Adenilatciklazė katalizuoja cAMP susidarymą iš ATP 6 stadija–pasikeičia Gα konformacija. Komplekse esantis GTP hidrolizuojamas, susidarant GDP. Gα daugiau neaktyvina adenilatciklazės. Gα ir Gβγ reasocijuoja į kompleksą. Hormono-receptoriaus kompleksas disocijuoja ir sistema grįžta į ramybės būseną•Susidaręs antrinis tarpininkas cAMP paprastai aktyvina fermentą proteinkinazę A•Neaktyvią fermento formą sudaro tetrameras, sudarytas iš dviejų katalizinių (C2) ir dviejų reguliacinių(R2) subvienetų•ProteinkinazėA aktyvinama, kai prie dviejų jos reguliacinių subvienetų prisijungia 4 molekulės cAMP(po dvi cAMP molekules prie kiekvieno reguliacinio subvieneto), tetrameras disocijuoja, susidarant dviems aktyviems kataliziniams subvienetams.Proteinkinazės A aktyvinimas R -reguliaciniai subvienetai, C –kataliziniai subvienetai (schema).•Aktyvūs proteinkinazės A subvienetai katalizuoja Ser ir Thr liekanų fosforilinimą specifiniuose baltymuose (dažniausiai fermentuose)•Fosforilinti baltymai gali aktyvinti arba slopinti fermentus arba tiesiogiai veikti ląstelių jonų kanalus•Proteinkinazės Agali fosforilinti specifinius baltymus, kurie jungiasi su DNR promotoriaus sritimi ir gali skatinti tam tikrų specifinių genų raišką•Adenilatciklazės sistema sustiprina hormone signalą.Prisijungusi viena hormone molekulė aktyvina adenilatciklazės sistemą ir skatina 10-100 cAMP molekulių sintezę.hormonų veikimo per adenilatciklazės sistemą schema. Adenilatciklazės sistemos inaktyvavimas•Dėl proteinkinazių poveikio fosforilinti baltymai gali būti defosforilinami, veikiant fosfoproteinfosfatazėms•cAMP gali būti greitai hidrolizuojamas, veikiant fermentui fosfodiesterazei.Susidaro 5′-AMP, kuriam nebūdingos antrinio tarpininko funkcijos •Pasišalinus hormonui, adenilatciklazės sistema greitai nustoja veikti, nes cAMP hidrolizuojamas, o fosforilinti baltymai yra defosforilinami•Fosfodiesterazes slopina metilinti ksantino dariniai –kofeinas ir teofilinas. Veikiant šiems vaistams, padidėja cAMP koncentracija ląstelėse ir sustiprinamas hormonų bei neuromediatorių, veikiančių per cAMP, poveikis. Teofilinas yra vartojamas kartu su βadreno receptorių antagonistais gydyti astmai.Šios medžiagos sukelia bronchiolių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą, nes padidėja cAMP kiekis Adenilatciklazės sistemos slopinimas, veikiant signalinėms molekulėms į slopinančiuosius receptorius.Veikimo mechanizmas yra panašus į adenilatciklazės sistemos aktyvinimą, veikiant signalinėms molekulėms skatinančiuosius receptorius. Hormonas adrenalinas, veikdamas per α2 adrenoreceptorius,slopina adenilatciklazę. Hormonasjungiasi su Ri receptoriumi, šis aktyvinamas ir jungiasi su Gi baltymu, sudarytu iš trijų subvienetų α, βir γ•Gi baltymas skiriasi nuo Gs baltymo tik α subvienetu. Aktyvintas α2 adrenoreceptorius sąveikauja su Gi baltymu, GDP pakeičiamas GTP, Gαi-GTP kompleksas prisijungia prie adenilatciklazės ir sumažina jos aktyvumą Gαi taip pat būdingas GTP-azės aktyvumas. GTP hidrolizuojama ir susidaręs Gαi-GDP kompleksas jungiasi prie βγ dimero, o susidaręs trimeras jau neaktyvus. 8. Hormonų veikimas per fosfolipazės C sistemą. Ca2+ ir kalmodulino vaidmuo metabolizmo reakcijose. Hormonų veikimas per fosfolipazės C sistemą •Noradrenalinas, veikdamas per α 1 adreno receptorius, aktyvina fosfolipazę C. Hormonas jungiasi su receptoriumi, jį aktyvina, o šis sąveikauja su G baltymu, vadinamu Gp baltymu. Gp baltymas sudarytas iš trijų subvienetų α, β ir γ. Gp baltymo veikimas panašus į Gs veikimą. Membranoje esanti fosfolipazė C katalizuoja fosfoinozitol-4,5-difosfato (PIP2) hidrolizę, susidarant dviems antriniams tarpininkams - inozitol-1,4,5-trifosfatui (IP3) ir 1,2-diacilgliceroliui (DAG): Inozitoltrifosfatas (IP3) yra antrinis tarpininkas, kuris sąveikauja su endoplazminio tinklo (ET) receptoriais ir skatina Ca2+ kanalų atidarymą endoplazminiame tinkle bei Ca2+ jonų pernašą į citoplazmą, kur jų koncentracija padidėja. Ca2+ jonai gali būti vadinami antriniais tarpininkais, nes jie patys arba jų kompleksai su baltymu kalmodulinu gali sukelti biocheminius pokyčius. Daugelis ląstelių reaguoja į išorinius signalus, keisdamos viduląstelinę Ca2+ koncentraciją .Normaliai Ca2+ koncentracija ląstelėse yra apie 10−7mol/l ir įvairių procesų ląstelėje metu kinta nuo 10−7 iki 10−6mol/l. Neląsteliniame skystyje Ca2+ koncentracija yra 10 000 kartų didesnė, t.y. apie 5 mmol/l. Ląstelės membrane beveik nelaidi šiems jonams. Ca2+ patekimą į ląsteles reguliuoja ląstelės membranoje esantys Ca2+ siurbliai (Ca2+ -ATP-azės).Daugiau nei 99% ląstelėje esančio Ca2+ yra sujungta su baltymais. Daugiausia jo prisijungia baltymas kalmodulinas, kurio yra beveik visose ląstelėse•Kalmoduliną sudaro viena polipeptidinė grandinė iš 148 amino rūgščių liekanų, kurių 1/3 yra Glu ir Asp rūgštys. Kalmoduline yra keturi Ca2+ prijungiantys centrai, prie kurių prisijungia keturios Ca molekulės. Jos sukelia konformacijos pokyčius baltyme, jį aktyvina –didesnė jo dalis įgyja α spiralės struktūrą Aktyvintas Ca2+ -kalmodulino kompleksas prisijungia prie baltymų, tarp jų ir prie fermentų, ir juos aktyvina. Ca2+-kalmodulino kompleksas veikia kaip baltymų (fermentų) sudėtinė dalis –subvienetas. Tokie fermentai yra nuo Ca2+-kalmodulino komplekso priklausomos proteinkinazės, adenilatciklazė, guanilatciklazė, fosfodi-esterazė, Ca2+-ATP-azėir kt. Ca2+ jonų sąveika su kalmodulinu, keičiant fermento aktyvumą, yra panaši į procesus, kurie vyksta cAMP jungiantis prie proteinkinazės A IP3 skilimo pusperiodis yra trumpas, jis defosforilinamas, susidarant inozitol-1,4-difosfatui (IP2) ir inozitol-1-fosfatui (IP). IP2 ir IP yra neaktyvūs ir neatlieka antrinio tarpininko funkcijų. 1,2-diacilglicerolis (DAG) yra antrinis tarpininkas, kuris lieka sujungtas su plazmine membrane ir aktyvina proteinkinazę C. Proteinkinazė C skiriasi nuo cAMP aktyvinamos proteinkinazės A. Pilnam proteinkinazės C aktyvumui užtikrinti reikia fosfatidilserino ir Ca2+ jonų. DAG veikia proteinkinazę C, padidindamas jos giminingumą Ca2+ jonams. Abu antriniai tarpininkai (IP3 ir DAG) veikia sinergetiškai, sukeldami baltymų, tarp jų ir fermentų, fosforilinimą. DAG aktyvina proteinkinazę C proceso, kuriam reikia Ca2+, metu. IP3 padidina Ca2+ koncentraciją, aktyvina nuo Ca2+-kalmodulino komplekso priklausomą proteinkinazę. Kai hormonas susijungia su receptorium(1 stadija), pakinta jo konformacija, aktyvinamas Gp baltymas, kuris skatinamas prisijungti GTP (2 stadija), panašiai, kaip ir aktyvinant adenilatciklazės sistemą. Susidaręs Gα-GTP kompleksas aktyvina membranoje esantį fermentą fosfolipazę C, kuri skaido fosfatidilinozitol-4,5-difosfatą (PIP2) į du produktus (3 stadija): inozitol-1,4,5-trifosfatą (IP3) ir diacilglicerolį (DAG). Signalinių molekulių veikimas per fosfolipazės C sistemą.IP3 irDAG yra antriniai tarpininkai. IP3veikia Ca2+ jonų kanalus endoplazminiame tinkle ir skatina Ca2+ jonų išsiskyrimą (4 stadija). Ca2+ jonai veikia medžiagų apykaitą ląstelėje. DAG aktyvina membranoje esančią proteinkinazę C (5 stadija). Šio fermento aktyvinimui užtikrinti taip pat reikia Ca2+ jonų ir fosfatidilserino. DAG padidina proteinkinazės C giminingumą Ca2+ jonams. Aktyvi proteinkinazė C fosforilina serino ir treonino liekanas baltymuose taikiniuose (6 stadija) Proteinkinzė C fosforilinimo būdu aktyvina insulino receptorius, β adrenerginius receptorius, gliukozės nešiklius, β-hidroksi- β-metilglutaril -CoA reduktazę, citochromą P 450 ,tirozino hidroksilazę. Dalis Ca2+ sudaro kompleksą su kalmodulinu (KM) ir aktyvina nuo jo priklausomą kinazę, kuri taip pat fosforilina baltymus taikinius (7 stadija). Fosforilinant baltymus, keičiamas jų aktyvumas, tai lemia galutinį ląstelės atsaką į hormone poveikį (8 stadija). Pirminiai tarpininkai, veikiantys per fosfolipazės C sistemą Pirminis tarpininkas: Acetilcholinas Acetilcholinas Acetilcholinas Angiotenzinas II Noradrenalinas Trombinas ir serotoninas Tiroliberinas Vazopresinas/ Ląstelės taikiniai: Kasos egzokrininės ląstelės Seilių liaukos Kasos β ląstelės Antinksčių glomerulų ląstelės, arteriolės Kepenys Trombocitai Tirotrofai Kepenys/ Metabolinis poveikis: Virškinimo fermentų ekskrecija α amilazės sekrecija Insulino sekrecija Aldosterono sekrecija, arteriolių susitraukimas Glkogenolizė (veikiant α1 adrenoreceptorius) Agregacija, citokinų sekrecija Tirotropino sekrecija Glikogenolizė (veikiant V1 receptorius) 9. Hormonų veikimas per guanilatciklazės sistemą: membraninė guanilatciklazė. Prieširdžių natriurezinio peptide (PNP) veikimas. Hormonų veikimas per guanilatciklazės sistemą. Tam tikri hormonai veikia per guanilatciklazės sistemą, kurią sudaro: guanilatciklazė- fermentas, katalizuojantis cGMP susidarymą iš GTP; proteinkinazė G-fermentas, kurį aktyvina antrinis tarpininkas cGMP, jis katalizuoja ląstelės fermentų ar baltymų fosforilinimą, keisdamas jų aktyvumą; fosfodiesterazė– fermentas, katalizuojantis cGMP skilimą ir hormono veikimo nutraukimą. Guanilatciklazės sistemos veikimo mechanizmas yra daug kuo panašus į adenilatciklazės. Tam tikrų audinių ląstelėse taikiniuose cGMP susidaro iš GTP, veikiant fermentams guanilatciklazėms. cGMP aktyvina specifines proteinkinazes, vadinamas proteinkinazėmis G, kurios fosforilina baltymus ir fermentus, sukeldamos biologinį poveikį. cGMP veikimas nutrūksta, veikiant fosfodiesterazėms, kurios hidrolizuoja cGMP taip pat kaip ir cAMP: (Guanilatciklazė GMP Fosfodiesterazė). Skirtingai negu adenilatciklazė, kuri yra ląstelių membranų fermentas, įvairios guanilatciklazės gali būti dviejų formų: sujungtosios(membraninės); tirpiosios(citoplazminės). Yra išskirtos trys su plazminėmis membranomis sujungtos guanilatciklazės ir viena tirpioji, esanti citoplazmoje. Membraninė guanilatciklazė – tai viena polipeptidinė grandinė, sudaryta iš trijų domenų: recepcinio, esančio išorinėje plazminės membranos pusėje; membraninio; katalizinio. Šių guanilatciklazių yra širdies, plaučių, inkstų, antinksčių, žarnyno epitelio, tinklainės ir kt. ląstelėse. Sujungtosios (membranines) guanilatciklazes aktyvumo reguliavimo schema PNP –prieširdžiu natriurezinis peptidas. Kaip ir adenilatciklazė, membraninėguanilatciklazė yra susijusi su specifiniu pirminiu signalu (hormonu) per membranos receptorių Guanilatciklazės neląstelinis domenas vykdo hormono receptoriaus funkciją. Prisijungus hormoną, vyksta konformacijos pokyčiai, kurie perduodami per membraninį domeną kataliziniam domenui. Katalizinis guanilatciklazės domenas katalizuoja GTP virsmą cGMP. cGMP aktyvina proteinkinazę G. Skirtingai negu proteinkinazė A, proteinkinazė G nedisocijuoja į reguliacinius ir katalizinius subvienetus. Šis fermentas aktyvinamas prisijungiant keturioms cGMP molekulėms. Proteinkinazė G yra serino/ treonino proteinkinazė. Ji fosforilina ląstelių baltymus, keisdama jų aktyvumą. Skirtingai negu proteinkinazės A, proteinkinazės G substratai daugeliu atveju nėra žinomi. cGMP inaktyvinama, veikiant ciklinių nukleotidų fosfodiesterazei, susidarant 5′-GMP. Per guanilatciklazės sistemą veikia prieširdžių natriurezinis peptidas (PNP). PNP susijungia su membraniniais receptoriais ir: padidina širdies susitraukimų dažnį; skatina filtraciją inkstų glomeruluose; padidina kraujotakos greitį inkstuose, Na+ jonų išsiskyrimą ir šlapimo kiekį; jam būdingas vazodilatacinis aktyvumas, jis šalina inkstų ir kitų kraujagyslių, tarp jų ir didžiųjų arterijų, angiotenzino II sukeltą vazokonstrikciją. 10.Hormonų veikimas per guanilatciklazės sistemą: citoplazminė guanilatciklazė. NO sintezė, veikimas, bio vaidmuo. Citoplazminė guanilatciklazė yra hemo proteinas, sudarytas iš dviejų subvienetų. Per šią guanilatciklazę veikia labai svarbi signalinė molekulė-azoto monoksidas (NO). NO yra neutralios dujos, todėl lengvai prasiskverbia pro lipofilinę ląstelės membraną. Šios molekulės susidaro kraujagyslių endotelio, lygiųjų raumenų, širdies raumenų, makrofagų, CNS ir kt. ląstelėse .Seniau ši medžiaga buvo žinoma kaip endotelyje susidarantis atpalaidavimo veiksnys. NO apsaugo trombocitus nuo sulipimo (agregacijos), jam būdingas tumorocidinis ir bakteriocidinis poveikis makrofaguose. Ši medžiaga yra labia nuodinga. NO molekulė turi nesuporintą elektroną ir yra laisvasis radikalas. Jo skilimo pusperiodis yra labai trumpas– tik 6-10 minučių. NO yra sintetinamas iš Ar gir O2, veikiant fermentui NO sintazei (NOS). NO sintazė yra citochromo P450 tipo hemo proteinas, turintis kofementus FMN ir FAD bei tetrahidrobiopteriną (BH4). Reakcijai vykti reikia NADPH kaip substrato. Reakcijos produktai yra NO, citrulinas, H2O ir NADP+. Yra mažiausiai trys NO sintazės formos (izofermentai):neuronų; pastovioji (endotelio); sužadinamoji (makrofagų); Neuronų NOS yra nerviniame audinyje; Pastovioji NOS yra sintetinama endotelyje pastoviu greičiu, tai priklauso nuo fiziologinio poreikio. Sužadinamosios NOS sintezę sužadina bakterijų endotoksinai ir citokinai. Azoto oksidas (NO)– aktyvi signalinė molekulė, lengvai prasiskverbianti pro membranas į kitas ląsteles, bet veikia tik susidarymo vietoje (parakrininis veikimas). Azoto oksidas (NO) susijungia su guanilatciklazės hemo geležimi ir skatina greitai susidaryti cGMP, kuris aktyvina proteinkinazę G, ši skatina fermentų ir kitų baltymų fosforilinimą, keisdamos jų aktyvinimą. Proteinkinazės G struktūra yra panaši į proteinkinazės A. Jos katalizinis subvienetas yra tokios pačios struktūros kaip proteinkinazės A katalizinis C subvienetas. Jos reguliacinis subvienetas panašus į proteinkinazės A reguliacinį R subvienetą. NO poveikis kraujagyslių endoteliui. NO yra labai svarbus mediatorius, veikiantis kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą. Jis sintetinamas endotelio ląstelėse ir prasiskverbia į lygiųjų raumenų ląsteles, kur aktyvina guanilatciklazės citoplazminę formą, todėl padidėja cGMP koncentracija. cGMPsukelia raumenų atsipalaidavimą, nes fosforilina miozino lengvosios grandinės kinazę, ją inaktyvindamas. Nitratai, kuriems būdingas vazodilatacinis poveikis, pvz., nitroglicerinas, natrionitroprusidas, ląstelėse metabolizuojami iki NO ir, veikdami per guanilatciklazę, sukelia kraujagyslių lygiųjų raumenų atsipalaidavimą. NO įtaka bakteriocidiniam makrofagų poveikiui. Normaliai makrofaguose NO sintazės aktyvumas yra mažas. NO sintazės sintezę skatina bakterijų lipopolisacharidai ir γ interferonai, kurie išsiskiria infekcijos metu. Aktyvinti makrofagai sintetina laisvuosius deguonies radikalus, kurie jungiasi su NO, sudarydami dar bakteriocidiškesnes medžiagas negu pats NO. NO veikimas smegenyse. NO smegenyse yra pirminis tarpininkas– neuromediatorius. Jį sintetina smegenų NO sintazė. NO laisvai juda iš sintezės vietos, pereina pro ląstelių membranes ir veikia aplink esančias ląsteles parakrininiu būdu. CO veikimas smegenyse Neseniai nustatyta, kad anglies monoksidas (CO) taip pat yra neuromediatorius smegenyse. CO susidaro hemo metabolizmo metu, vykstant hemo oksigenazės katalizuojamai reakcijai. CO sąveikauja su citoplazmine guanilatciklaze ir ją aktyvina. Skirtingai nuo NO, kuris greitai suskyla, CO yra gana stabilus. 11. Tiroksinas ir kiti jodtironinai: struktūra, sintezė, bio vaidmuo, veikimo mechanizmas. Skydliaukės hormonai. Skydliaukės hormonai yra: tiroksinas (T4); trijodtironinas (T3); kalcitoninas. T4 ir T3 vadinami jodtironinais. Jodtironinai: reguliuoja energijos apykaitą veikia į ląstelių dalijimąsi ir diferenciaciją; organizmo vystymąsi. Jie yra AR tirozino dariniai. Jodtironinų sintezė. Šių hormonų sintezė betarpiškai susijusi su jodo metabolizmu ir vyksta keliais etapais: Jodidų koncentravimas. Maiste esantis jodas į kraują patenka jodidų pavidalu. Jodidus koncentruoja skydliaukė, dalyvaujant taip vadinamam „jodidų siurbliui“. Jodidų koncentravimas yra aktyvus, energijos reikalaujantis procesas. Procesui reikalinga ATP energija, dalyvauja Na+/K+- ATP-azė. Jodidų oksidavimas ir jodtironinų sintezė. Iš jodido jonų susidaro taip vadinamas „aktyvusis jodas“. Procesas vyksta katalizuojant F tiroperoksidazei. T4 ir T3 sintetinami iš Tyr esančio ne laisvame būvyje, o tiroglobulino sudėtyje. Tiroglobulinas yra skydliaukės baltymas glikoproteinas sudarytas iš 2 polipeptidinių grandinių. T4 ir T3 sintezę katalizuoja F tiroperoksidazė, kurio kofermentasyra hemas. Tiroperoksidazė yra integralinis baltymas, kurio aktyvusis centras yra išoriniame skydliaukės folikulų ląstelių domene. Tiroperoksidazė katalizuoja jodo prijungimą prie Tyr liekanų tiroglobuline ir jodtirozinų liekanų MIT ir DIT jungimasi, susidarant T4 ir T3 santykiu 10:1. Jungiantis MIT ir DIT susidaro T3, o jungiantis dviem DIT–T4. Tyr, prisijungusios jodą, liekanos tiroglobuline yra jodo kaupimo forma. Modifikuotas tiroglobulinas, kuris yra skydliaukės folikulų ląstelių išorinėje membranos pusėje, yra T4 ir T3 saugojimo forma. Tiroglobuliną skaido lizosomų katepsinai, susidarant laisvoms AR, aktyviems skydliaukės hormonams T4 ir T3 bei MIT ir DIT. Pagumburio tiroliberinas (TL) reguliuoja TTH sekreciją hipofizės priekinėje dalyje. TL veikia per fosfolipazės C aktyvinimo mechanizmą. Pagumburio tirolibrinas yra tripeptidas. Jo skilimo pusperiodis yra 4min., todėl gydymo tikslu nėra naudojamas. TTH veikia į skydliaukę per adenilatciklazės (AC) aktyvinimo mechanizmą ir kontroliuoja T4 ir T3 sekreciją ir sintezę. Kraujyje jodtironinai sudaro kompleksus su pernašos glikoproteinu, vadinamu tiroksiną prijungiančiu globulinu ir pernešami į periferinius organus. T3 surišamas su baltymais 3-5 kartus negu T4. Jodtironinų biologinis poveikis ir veikimo mechanizmas. Jodtironinai veikia beveik visus organizmo audinius, išskyrus suaugusių žmonių smegenis, sėklides ir blužnį. Jautriausi jiems audiniai taikiniai yra kepenų, širdies, inkstų, griaučių raumenų audiniai, mažiau riebalinis ir nerviniai audiniai. Tiroidiniai hormonai lengvai tirpsta lipiduose, todėl lengvai patenka į ląsteles taikinius ir jungiasi su jiems specifiniais receptoriais, esančiais ląstelių taikinių branduoliuose. Tiroidiniai hormonai, veikdami per viduląstelinius receptorius, veikia genų raišką ir skatina arba slopina tam tikrų baltymų sintezę. T3 giminingumas receptoriams yra 10 kartų didesnis negu T4, todėl ir dėl šios priežasties jis yra aktyvesnis negu T4. Labiausiai tiroidiniai hormonai veikia pagrindinių medžiagų apykaitos greitį, energijos apykaitą, augimą ir audinių ląstelių diferenciaciją. Jie veikia a/v, baltymų, lipidų, H2O ir elektrolitų apykaitas. Viena svarbiausių T4 ir T3 funkcijų–palaikyti bendrą baltymų sintezę ir teigiamą azoto pusiausvyrą. Šie hormonai skatina> kaip 100 įvairių F, daugiausiai dalyvaujančių energijos apykaitoje, sintezę. Jodtironinai aktyvina lipolizę riebaliniame audinyje ir glikogenolizę kepenyse ir raumenyse. Suintensyvėjusiai lipidų ir a/v oksidacijai reikia didelio kiekio O2, kas stebima įvedus jodtironinų. Jodtironinai pa> energijos gamybą. Dalis jos sukaupiama kaip ATP, dalis išsiskiria kaip šiluma. Jodtironinai skatina ląstelių proliferaciją, augimą ir diferenciaciją, o viso organizmo lygyje užtikrina normalų organizmo augimą, jo audinių ir organų vystymąsi. 12 kl. Skydliaukės hiperfunkcija. Susijusi su per dideliu jodtironinų kiekio susidarymu. Išreikšta jos forma vadinama tirotoksikoze arba Bazedovo (vok. Basedow), arba Graves (angl. Graves) liga. Tai autoimuninė liga, kurią sukelia autoantikūnai. Vienas iš tokių autoantikūnų vadinamas skydliaukę aktyvinančiu imunoglobulinu. Skydliaukę aktyvinantis imunoglobulinas susijungia su TTH receptoriumi ir veikia kaip fiziologinis signalas, aktyvinantis adenilatciklazės sistemą ir skatinantis tironinų gamybą. Šie autoantikūnai veikia apie 12 val., tuo tarpu kai tiroidiniai hormonai veikia tik 2-3 val. Veikdami ilgai autoantikūnai sukelia per didelę tiroidinių hormonų sekreciją. Skydliaukės hiperfunkcijos metu pagreitėja a/v ir TG skilimas. Greitam Glc, RR, glicerolio katabolizmui reikia didelio kiekio O2, todėl mitochondrijos pa>, išbrinksta. Esant sunkioms tirotoksikozėms pasikeičia net mitochondrijų forma. Palaipsniu suaktyvėja baltymų katabolizmas bei gliukoneogenėzė kepenyse, todėl esant sunkiems ligos atvejams stebimas neigiamas azoto balansas. Hipertiroidizmas pasireiškia tokiais simptomais: 1)suintensyvėjusi medžiagų apykaita; 2)pakilusi kūno temperatūra(dėl pa> šilumos išsiskyrimo); 3)sumažėjusi kūno masė; 4)tachikardija; 5)padidėjęs nervinis dirglumas; 6)išverstakumas. Šiuos simptomus galima sumažinti arba panaikinti chirurginiu būdu pašalinus dalį skydliaukės, arba naudojant preparatus slopinančius hormonų gamyba šioje liaukoje. Skydliaukės hipofunkcija. Skydliaukės hormonų sintezės ir sekrecijos sumažėjimas vadinamas hipotiroidizmu. Liga, kuria susergama dėl skydliaukės hipofunkcijos, priklauso nuo amžiaus: esant įgimtai arba ankstyvosios vaikystės skydliaukės hipofunkcijai, susergama kretinizmu. Kretinizmą sukelia sukelia T4 ir T3 arba jodo stoka motinos organizme nėštumo metu arba kūdikystės laikotarpiu. Vaikui sutrinka smegenų vystymasis ir CNS veikla. Ligos sunkumas priklauso nuo vaiko amžiaus: 1)jei skydliaukės hipofunkcija prasideda vaikams iki 2 metų, kol CNS nesusiformavusi, labai sutrinka psichinė ir fizinė raida; 2)jei hipofunkcija prasideda vyresniems vaikams, tai labiau sutrinka fizinė raida. Sergantys kretinizmu žmonės yra labai mažo ūgio, neproporcingo kūno sudėjimo, labai protiškai atsilikę ir nesugeba nei mokytis nei dirbti naudingą darbą. Sergančių kretinizmu žmonių organizmuose sulėtėja pagrindinė medžiagų apykaita, todėl žemesnė jų kūno t°. Šios ligos simptomai aiškinami jodtironinų poveikio sumažėjimu į ląstelių augimą ir diferenciaciją. Dėl sumažėjusio jodtironinų poveikio: 1)sutrinka neuronų diferenciacija, todėl jie negali atlikti savo funkcijų; 2)žymiai lėčiau ir netaisyklingai auga kaulai; 3)Ligoniai būna mažo ūgio, nes sutrinka augimo hormono STH sintezė. Suaugusių žmonių skydliaukės hipofunkcija sukelia ligą vadinamą miksedema. Miksedemos priežastys gali būti įvairios: 1)hipertiroidizmo chirurginis gydymas; 2) jodo stoka; 3)autoimuninis skydliaukės pažeidimas; 4)pagumburio ir pasmegeninės liaukos ligos ir kt. Šia liga dažniau serga moterys. Sergant miksedema: sulėtėja medžiagų apykaita; nutunkama; sumažėja kūno t°; pablogėja atmintis; kraujyje padaugėja cholesterolio; kraujyje padaugėja β-lipoproteinų; sulėtėjus glikoproteinų skilimui odoje, kaupiasi gliukozaminoglikanai - t.y. hialūrono rūgštis, chondroitinsulfatai. Šios medžiagos yra hidrofiliškos, todėl atsiranda miksedemai būdingų pabrinkimų, susilpnėja vitamino B12 rezorbcija, prasideda mažakraujystė, atsiranda neurologinių simptomų. Dar viena skydliaukės hipofunkcijos forma yra endeminis gūžys (skydliaukės padidėjimas). Skydliaukės tiroidinių hormonų sintezė gali sumažėti dėl įvairių priežaščių: jodo stokos geriamajame H2O ir maiste; I- pernašos, jodinimo, kondensacijos, dejodizacijos sutrikimų; nenormalių jodiziotų baltymų sintezės ir kt. Sumažėjusi T ir T koncentracija kraujyje: aktyvina pasmegeninėje liaukoje TTH sekreciją; TTH skatina skydliaukės hormonų sintezę ir folikulų ląstelių hiperplaziją bei gūžio susidarymą. Hipotirozė atsiranda ne tik sergant endeminiu gūžiu, bet ir po strumektomijos, skydliaukės vėžio operacinio gydymo. Hipotirozei gydyti naudojami: sintetinis skydliaukės hormonas (T4) –Euthyrox; sintetinis kairysis tiroksino izomeras - Eltroxin, L-Thyroxin. Esant tirotoksikozei, rengiant pacientą tirotoksikozės chirurginiam gydymui, bei tirotoksikozės gydymui radioaktyviuoju jodu vartojami: antitiroidiniai preparatai Thyrozol, Metizol. Jie slopina F tiroperoksidazę, todėl slopina skydliaukės hormonų sintezę. 13 kl. Ca ir P apykaitos reguliavimas žmogaus organizme. Ca yra svarbus: kaip medžiaga, kuri dalyvauja ląstelės metabolizmo reguliacijoje; kaip griaučių struktūrinis komponentas. Ca2+ - jonai dalyvauja reguliuojant daug svarbių fiziologinių ir biocheminių procesų tokių kaip: egzocitozė; neuromediatorių ir hormonų sekrecija; raumenų ir nervų ląstelių sužadinimas; kraujo krešėjimas. Ląstelės viduje Ca2+ atlieka antrinio tarpininko vaidmenį. Yra 2 pagrindiniai viduląsteliniai Ca2+ šaltiniai: Ca2+patenkantis iš viduląstelinių Ca2+saugojimo vietų pvz., endoplazminio tinklo (ET) cisternų, veikiant inozitol-1,4,5-trifosfatui (IP 3); Ca2+, patenkantis iš neląstelinės aplinkos į ląstelę. Ląstelės membranoje yra Ca2+ -kanalai, kurie, esant reikalui, praleidžia Ca2+ pagal koncentracijos gradientą iš neląstelinės aplinkos į ląstelę.Yra 2 mechanizmai, kurie palaiko mažą Ca2+ koncentraciją ląstelėje: membranose esančios Ca2+ -ATP -azės perneša Ca2+ iš citoplazmos į endoplazminį tinklą (ET) arba išneša iš ląstelės; ląstelės membranoje esantis specifinis baltymas Na+/ Ca2+ keitiklis perneša 1 Ca2+ į ląstelės išorę, keisdamas juos į 3 Na+, kurie patenka į ląstelės vidų. Vyksta priešinė pernaša. Na+ po to išnešami iš ląstelės veikiant Na+/K+ -ATP - azei(Na+ siurbliui). Ca2+ yra svarbus kūno struktūros elementas. Žmogaus organizme yra 1-2 kg Ca. Apie 99% Ca yra kauluose ir dantyse, kur jis yra: hidroksiapatito – Ca10(PO4(OH)2 ir kalcio fosfato - Ca3(PO4)2 sudėtyje. Neląstelinio Ca2+ reguliavimas. Reguliacijoje dalyvauja 3 hormonai: Kalcitriolis; Parathormonas; Kalcitoninas. Parathormonas ir kalcitriolis padidina Ca2+ koncentraciją kraujo plazmoje. Kalcitoninas sumažina Ca2+ koncentraciją kraujo plazmoje. Ca2+ homeostazę palaiko 3 organų sistemos: žarnynas; inkstai; kaulai. Svarbiausias kalcitriolio (1,25-dihidroksi-cholekalciferolio) vaidmuo Ca apykaitoje yra: Ca2+ ir P rezorbcijos skatinimas žarnyne; Ca2+ ir P reabsorbcijos skatinimas inkstuose. Šis hormonas padidina Ca2+ - prijungiančio baltymo - kalbindino sintezę, nes skatina jo genų transkripciją žarnyno ląstelėse. Šis hormonas padidina baltymo osteokalcino sintezę, nes skatina jo genų transkripciją osteoblastuose. Osteoblastai - ląstelės sintetinančios kaulinį audinį. Šios ląstelės dalyvauja formuojantis kaulo matriksui. Jos sintetina kolageną, glikoproteinus, proteoglikanus. Osteocitai susidaro iš osteoblastų ir yra įsitvirtinę mineralizuotame kaulo matrikse. Jie palaiko kaulinio audinio tarpląstelinės medžiagos vientisumą. Osteoklastai - ląstelės, skaidančios kaulinį audinį. Jų daugiau yra kaulo paviršiuje, jie dalyvauja vykstant kaulo rezorbcijai (retėjimui, kaulo irimo procesui). Jie sintetina ir išskiria F, skaidančius organinį kaulo matriksą. Osteokalcino daug yra kauluose. Jis dalyvauja kaulų mineralizacijoje. Kalcitriolis sintetinamas iš vitamino D3 provitamino – 7 dehidrocholekalciferolio. Veikiant UV saulės spinduliuotei jis virsta cholekalciferoliu(vitaminu D3). Veikiant kepenų 25-hidroksilazei susidaro 25-hidroksicholekalciferolis. Veikiant inkstų 1- alfa - hidroksilazei, susidaro1,25-dihidroksicholekalciferolis(kalcitriolis). Paskutinysis etapas - pirmojo “C” atomo hidroksilinimas vyksta inkstų proksimaliniuose kanalėliuose. Šį procesą skatina parathormonas veikdamas per adenilatciklazės sistemą. Parathormonas. Sintetinamas prieskydinėje liaukoje; padidina Ca2+ koncentraciją kraujo plazmoje; receptoriai parathormonui yra osteoblastuose ir inkstuose; šie receptoriai turi 7 transmembraninius segmentus; sužadinti parathormono receptoriai aktyvina adenilatciklazę. Parathormonas skatina kaulų rezorbciją. Osteoblastai (ląstelės sintetinančios kaulinį audinį) turi receptorių parathormonui. Osteoklastai (ląstelės skaidančios šį audinį) neturi šių receptorių. Nustatyta, kad prisijungus parathormonui prie receptorių osteoblastuose išskiriami vietiniai mediatoriai, kurie parakrininiu būdu skatina osteoklastus rezorbuoti kaulą. Parathormonas per adenilatciklazės sistemą aktyvina inkstų 1-a-hidroksilazę, todėl padidėja kalcitriolio susidarymas. Parathormonas skatina Ca2+ reabsorbciją ir sumažina P reabsorbciją inkstų kanalėliuose. Todėl padidėja P - tų pasišalinimas per inkstus, stebima fosfaturija. Parathormono išsiskyrimą reguliuoja Ca2+ koncentracija kraujyje. Tropinių hormonų jam nėra. Sumažėjusi Ca2+ koncentracija kraujyje skatina parathormono išsiskyrimą. Kalcitoninas yra skydliaukės hormonas. Jo ląstelės - taikiniai yra osteoklastai. Kalcitoninas sumažina Ca2+ mobilizaciją iš kaulų, nes inhibuoja osteoklastų aktyvumą per adenilatciklazės sitemą. Kalcitonino išsiskyrimą reguliuoja Ca2+ koncentracija kraujyje. Padidėjusi Ca2+ koncentracija kraujyje skatina kalcitonino išsiskyrimą.Tropinių hormonų kalcitoninui kaip ir parathormonui nėra.Veikiant kalcitoninui: sumažėja Ca2+ koncentracija kraujyje; padidėja P - tų išsiskyrimas su šlapimu, stebima fosfaturija. 14 kl.Gliukagonas. Gliukagonas yra polipeptidinis hormonas sintetinamas kasos alfa – ląstelėse. Jis didina Glc kiekį kraujyje aktyvindamas glikogenolizę ir gliukoneogenezę kepenyse. Gliukagonas sudarytas iš 29 AR, sujungtų į vieną polipeptidinę grandinę. Skirtingai negu insulinas, gliukagonas yra toks pats įvairių žinduolių organizmuose. Jis sintetinamas kaip ilgesnės grandinės pirmtakas, o paskui aktyvinamas dalinės proteolizės būdu. Gliukagono sekrecijos reguliavimas. Kasos alfa - ląstelės reaguoja į esamą ar potencialiai galimą hipoglikemiją. Gliukagonas padeda išvengti hipoglikemijos, padidėjus insulino sekrecijai po maisto baltymų suvartojimo. Specifiškai gliukagono sekreciją didina: sumažėjusi Glc koncentracija kraujyje; padidėjęs AR kiekis. AR gautos su maistu skatina gliukagono ir insulino sekreciją. Padidėjus adrenalino arba noradrenalino kiekiui kraujyje, padidėja gliukagono išsiskyrimas. Adrenalino ir noradrenalino koncentracija padidėja streso, traumos, intensyvių fizinių pratimų metu. Šiais atvejais, neatsižvelgiant į Glc koncentraciją kraujyje, gliukagono kiekis padidėja kaip atsakas į padidėjusį Glc suvartojimą. Šiuo atveju insulino koncentracija sumažėja. Gliukagono sekrecija mažina: padidėjusi Glc koncentracija kraujyje; padidėjęs insulino kiekis kraujyje. Taip būna pavartojus maisto, kuriame daug angliavandenių. Gliukagono poveikis į medžiagų apykaitą: poveikis į a/v apykaitą (sušvirkštus gliukagono į veną, tuojau pat padidėja Glc koncentracija kraujyje dėl padidėjusio glikogeno skilimo ir padidėjusios gliuokoneogenezės kepenyse); poveikis į lipidų apykaitą(gliukagonas skatina RR oksidaciją ir acetoninių medžiagų susidarymą iš acetil - CoA kepenyse. Gliukagonas veikia į riebalų audinį, skatindamas lipolizę); poveikis į baltymų apykaitą(gliukagonas padidina AR suvartojimą kepenyse, nes jų angliavandenilinės liekanos yra naudojamos gliukoneogenezei. Dėl šios priežasties sumažėja AR koncentracija kraujyje). Gliukagono veikimo mechanizmas. Šio hormono audinys - taikinys yra kepenys. Veikia per adenilatciklazės sistemą. Receptoriai jam turi 7 trans - membraninius segmentus. 15.Insulinas. Supratimas apie str., veikimo mechanizmas, receptoriai,. Insulino rusinis specifiskumas, gavimo budai. Cukrinis debetas. Insulinas yra polipeptidinis hormonas, kurįsintetina kasosβ-Langerhanso ląstelės. Jos sudaro ape 1%kasos. Insulinas yra vienas svarbiausių hormonų reguliuojant medžiagų patekimą į audinių ląsteles. Jis veikia anaboliškai ir skatina glikogeno, TG ir baltymų sintezę. Insulino struktūra. Sudarytasis 51 AR Jį sudaro 2polipeptidinėsgrandinės A ir B, kurias jungia 2disulfidiniaitilteliai. Be to insulinoA grandinėjeyra vidumolekulinis tiltelistarp 6ir 11Cys. Jaučioinsulinas skiriasi nuo žmogaus 3AR. Kiaulės insulinas skiriasi nuo žmogaus tik 1 AR–β-grandinėsC-gale yra Ala vietoj Thr. Žmogaus insulino gavimo būdai: Pusiausintetinis būdas, kai kiaulės insulino β-grandinės C-galo Ala pakeičiamas Thr. Genų inžinerijos metodais (nagrinėjome anksčiau). Insulinas: Sintetinamas kaip preproinsulinas, kuris dalinės proteolizės būdu paverčiamas proinsulinu, o šis dalinės proteolizės–aktyviu hormonu. Insulinas kaupiamas granulėse citoplazmoje ir gali būti išskiriamas egzocitozės būdu. Insulinas yra suskaidomas veikiant F insulinazei, kuris randamas kepenyse ir, mažiau, inkstuose. Insulino gyvavimo pusperiodis kraujo plazmoje yra apie 6 minutės. : 1)Glc. Kasosβ-ląstelės yra svarbiausios Glc jautrios ląstelės žmogaus organizme. Sušvirkštus Glc, ar gavus maisto, kuriame daug a/v, pa> Glc koncentracija kraujyje. Glc koncentracijos pa> yra signalas kasosβ-ląstelėms pa> insulino sekreciją. Glc skatina insulino sekreciją ir slopina gliukagono sekreciją. 2)AR. Pavartojus su maistu baltymų, pa> AR koncentracija kraujyje, o tai skatina insulino sekreciją. 3)Virškinimo trakto hormonai. Žarnyno hormonas peptidas sekretinas skatina insulino sekreciją. Šis hormonas išskiriamas pavalgius. Insulino išsiskyrimą slopina:1)Maisto medžiagų trūkumas. Kai trūksta maisto medžiagų, insulino sintezė ir sekrecija su glikogeno sintezę. Raumenyse ir riebaliniame audinyje insulinas pa> Glc patekimą į ląsteles, nes pa> Glc nešiklių kiekį ląstelių membranose.Suleidus insulinoįveną, jis tuoj pat su

Daugiau informacijos...

★ Klientai rekomenduoja

Šį rašto darbą rekomenduoja mūsų klientai. Ką tai reiškia?

Mūsų svetainėje pateikiama dešimtys tūkstančių skirtingų rašto darbų, kuriuos įkėlė daugybė moksleivių ir studentų su skirtingais gabumais. Būtent šis rašto darbas yra patikrintas specialistų ir rekomenduojamas kitų klientų, kurie po atsisiuntimo įvertino šį mokslo darbą teigiamai. Todėl galite būti tikri, kad šis pasirinkimas geriausias!