Farmakologijos pasiruošimas egzaminui

2. Homeopatija – viena seniausių medicinos krypčių. Jos pradininkas – Kristianas Fridrichas Samuelis Hanemanas. Jis gimė 1755 m. būdamas 24 metų apgynė daktaro disertaciją. Jis buvo daktaras, mokėjo 8 kalbas ir yra duomenų, kad jis studijavo senuosius alchemikų raštus Homeopatijos esmė:Pagrindinis Homeopatijos dėsnis „ PANAŠUS PANAŠŲ GYDO“ Homeopatiniai preparatai daromi iš motininės tinktūros, ją potencijuojant. Motininė tinktūra – tai tam tikra medžiaga, kuri vartojama didesnėmis (ne homeopatinėmis dozėmis) sukelia į ligą panašius klinikinius požymius. Potencijavimas – tai procesas, kurio metu vaistas PALAIPSNIUI yra skiedžiamas su poliniu tirpalu (H2O) arba galaktoze, po kiekvieno praskiedimo jį sukratant. PVZ 1dalis motininės tinktūros ir 99 dalys tirpalo, tokiu būdu gaunamas C1 (pirmas šimtasis praskiedimas) arba D2 antras dešimtasis (10*10=100). Remiantis Avogadro skaičiumi C12 ir aukštesniose potencijose motininės tinktūros molekulių tirpale neturi likti. Tačiau yra nustatyti fizikiniai pakitimai(lyginant C30 ir H2O) matomi NMR (branduoliniu magnetiniu rezonansu, Ramano lazerine spektroskopija, Kirlijano spektrofotometru ir kt. Tikslus homeopatijos veikimo mechanizmas kol kas nėra išaiškintas, tačiau vyrauja „HORMESIS“(liet.vert.nėra) teorija, kuri teigia, kad mažos dozės, veikia adaptacinius-kompensacinius mechanizmus ir dėl per didelio jų suaktyvėjimo mes gauname priešingą efektą. Homeopatijos efektyvumas: daugelis klinikinių tyrimų rodo, kad homeopatijos efektas (statistiškai patikimai) didesnis nei placebo. Be to egzistuoja ir veterinarinė homeopatija, kur neįmanomas placebo veikimas, o efektas yra. Taigi galime teigti, kad homeopatija daugiau nei placebo. Homeopatijos indikacijos – pagal Ramanauską, jų nėra, tačiau jos yra. Kiekvienas homeopatinis preparatas ar kompleksas turi savas indikacijas, kurios yra gaunamos testuojant motininę tinktūra ant sveikų savanorių. Sveiko savanorio patogenezė  homeopatinio vaisto indikacija (panašus panašų gydo). Homeopatinių preparatų yra labai daug (virš 500), jie yra dedami į kompleksuojami ar skiriami po vieną. Kiekviena farmakologiškai aktyvi medžiaga gali būti homeopatiniu preparatu (ją potenciavus), tačiau in vivo jos efektas bus priešingas dėl adaptacinių-kompensacinių mechanizmų suaktyvėjimo. 3. Farmakologijos pasiekimai 19-20 amžiuje. Jų vertinimas. Eksperimentinės farmakologijos atsiradimas. Vaistų klinikiniai tyrimai. 18 amžiaus pabaigoje, ir 19 amžiaus pradžioje prancūzas Mažandi, o vėliau jo mokinys Klod Bernard padėjo pagrindus eksperimentinės farmakologijos ir fiziologijos vystymuisi. Eksperimentinės farmakologijos pradininku laikomas Buchneimas (1848m.). Jis įkūrė farmakologijos laboratoriją, eksperimentavo. Tai pirmasis farmakologijos profesorius. Šnidelbergas (1838-1921), jis Vokietijoje įsteigė mokyklą, kviesdavo mokinius iš visų šalių, taip farmakologija išplito po visą pasaulį. 19 amžiui būdinga tai, kad nežiūrint farmakologijos pasiekimų, rinkoje buvo gausu neveiksmingų (patentuotų) vaistų. Tik prieš 50 metų į mediciną atėjo racionalios terapijos koncepcijos, didelė reikšmė skiriama kontroliuojamiems klinikiniams bandymams. Kaupiama informacija apie vaistų aktyvumą, veikimo mechanizmą. 19 amžiaus antroje pusėje pasirodo visos pagrindinės vaistų grupės. Paskutinius 3 dešimtmečius išaiškintas daugelio vaistų veikimo mechanizmas molekuliniame lygmenyje, išaiškinta jų struktūra, sugalvotos sintezės technologijos. Farmakologai yra gavę daug Nobelio premijų: 1923m. Bantingas. (Kanada) už insulino atradimą. 1939m. Domakas (Vokietija) už sulfanilamidų atradimą, ir jų pritaikymą infekcinių ligų gydymui. 1952m. Veksmenas ir Selmenas (USA) už streptomicino atradimą. 1957m. Danielis Bovė (Italija) už antihistamininių vaistų sukūrimą, taip pat jų veikimo ištyrimą. 1971m. Sederlendas ir Vilberis (USA) už cAMP atradimą ir jo ištyrimą. (Hormonų veikimo mechanizmas) 1982m. Bergstriomas (Švedija) už PG ir kitų aktyvių medžiagų atradimą. 1988m. Blekas už β-adrenoblokatorių, H2 receptorių atradimą. Vaistų klinikiniai tyrimai: I fazė: atsargiai ištiriama dozės atsako ryšys nedidelėje savanorių grupėje (apie 20-30). Išimtis pirmoje fazėje, pirmame bandyme vėžio chemoterapijos medžiagos. Šie bandymai yra atliekami su žmonėmis, kurie serga vėžiu. Pirmos fazės studijose ūmūs bandomų medžiagų efektai yra tiriami plačiomis dozėmis, pradedant nuo tokios, kuri nesukelia ryškaus efekto ir tęsiant iki tokios, kuri sukelia arba žymų fiziologinį atsaką, arba labai mažą toksinį efektą. II fazė: apima vaisto įvertinimą didesnėje žmonių grupėje (nuo 100 iki 300), sergančių tam tikra liga. Placebo arba teigiamą efektą turintis kontrolinis vaistas yra panaudojamas viengubai arba dvigubai aklu metodu. Studija atliekama labai atsargiai kontroliuojant sąlygas, ir pacientai yra labai atidžiai stebimi, dažnai ligoninės tyrimų palatoje. TIKSLAS: nustatyti ar ta medžiaga sukelia norimą terapinį efektą, skiriant dozes, kurias toleruoja sergantys pacientai. III fazė: reikalinga dar daugiau pacientų (1000-5000 ar daugiau, esančių daugelyje centrų) ir daug klinicistų, kurie išrašo vaistą besigydantiems namuose. Tokiose studijose dažniausiai naudojamas Placebo ir teigiamą efektą turintys vaistai dvigubai aklu būdu. Tikslas yra nustatyti teigiamą vaisto poveikio spektrą, ir palyginti jį su senesniais vaistai, ir nustatyti jo toksiškumą, kuris yra toks mažas, kad buvo neaptiktas II fazėje. IV fazė: tai išleistų vaistų įvertinimas, kurioje tikimasi, kad toksiškumas, kuris buvo retas bus aptiktas ir apie tai bus pranešta pakankamai anksti, kad išvengti didelių terapinių nelaimių. Viengubai aklas klinikinis tyrimas, kuriame tyrėjas-bet ne tiriamasis-žino kurietiriamieji gauna efektyvų vaistų, o kurie Placebo. Dvigubai aklas klinikinis tyrimas, kuriame nei tiriamasis nei tyrėjas nežino kuris tiriamasis gauna Placebo; apie tai žino trečiasis asmuo. sukietėjusios lėtai tirpsta ir pasiskleidžia virškinimo trakte arba gali praeiti visą virškinimo traktą nepakitusios. Piliulėms pagaminti reikia daug laiko. Daugiau kaip 0,5 g. sveriančios piliulės vadinamos boliusais (boli). Jie gaminami iš minkštesnės masės, kad lengviau būtų praryti. Mažiau negu 0,1 g. sveriančios piliulės vadinamos granulėmis (granula). Jos gaminamos, sumaišant vaistingąsias medžiagas ne su augaliniais milteliais ar ekstraktais, o su pieno cukraus, gumiarabiko ir cukraus sirupo mišiniu. 3. Tabletės (tabulettae). Tabletės – suslėgti milteliai, taip pat yra lyg ir padalintųjų miltelių porūšis. Tačiau tabletės gaminamos ne vaistinėse, o farmacijos gamyklose. Tai dažniausiai balti įvairaus dydžio skridinėliai lygiais ar išgaubtais paviršiais. Stambesnės nei 9 mm. skersmens tabletės esti vagelėmis išraižytos į dvi ar keturias dalis, kad, reikalui esant, būtų galima tiksliau padalinti stambią tabletę į dvi ar keturias dalis. Be paprastųjų, gaminamos padengtosios tabletės (tabulettae obductae). Valstybinė farmakopėja nurodo, kad tabletės turi būti: * taisyklingos standartinės formos; * neįtrūkinėjusio ir neaptrupėjusios; * lygaus paviršiaus; * be dėmių ar intarpų; * patvarios (metant iš 1m. aukščio ant medinio paviršiaus jos neturi įtrūkti ar aptrupėti; * kūno temperatūros vandenyje paprastos tabletės turi suirti ne vėliau kaip per 10 min., o padengtosios – per 30 min. * Tabletės yra labai įvairios paskirties: a) dedamos po liežuviu (kad remedium cardinale, dažniausiai steroidiniai hormoniniai preparatai, nitroglicerinas ir kiti rezorbuotųsi pro burnos ertmės gleivinę ir patektų į bendrąją kraujo apytaką, aplenkę virškinamojo trakto ir kepenų fermentinius barjerus); šios tabletės turi suirti palyginti lėtai, kad medžiagos spėtų rezorbuotis burnoje ir nesusidarytų jų perteklius, kuris nuryjamas; b) ryjamos (dauguma tokių tablečių greitai skrandyje suyra); c) vartojamos urogenitalinėje praktikoje; d) sterilios tabletės implantavimui; e) sterilios tabletės flakonuose, o taip pat nesterilios, dozuotiems tirpalams gaminti. Tablečių sudėtyje skiriamos trijų rūšių medžiagos: * svarbiausios ir pagalbinės medžiagos (remedia cardinalia et adjuvantia); * indiferentinės medžiagos – užpildai, pridedamos tais atvejais, kai vikliųjų medžiagų vienkartinės dozės svoris pernelyg mažas; * pagalbinės technologinės medžiagos, kurios tabletuojamai masei suteikia reikiamas technologines savybes – rišlumą, slidumą, irstamumą. Kadangi šios medžiagos farmakologiniu požiūriu dažnai nėra indiferentiškos, tai Valstybinė farmakopėja nurodo, kad jos turi sudaryti ne daugiau kaip 20% tabletės svorio, tame tarpe talko turi būti ne daugiau kaip 3% (jis dirgina gleivines), parafino – 2%, stearininės rūgšties, kalcio arba magnio stearatų – n daugiau kaip 1%. Padengtų tablečių svoris turi būti ne daugiau kaip du kartus didesnis už nepadengtųjų svorį. Tablečių magistrinės receptūros ypatumai. Tabletės išrašomos kaip ir milteliai, tik pažymima, kad nurodytoji vaistinė medžiaga būtų duota tabletėmis: Rp.: Streptocidi 0,5, D. t. d. N. 20 in tabulettis, S. Rp.: Tabulettae Streptocidi 0,5, D. t. d. N. 20, S. Nei šiame, nei kituose tablečių magistriniuose receptuose nenurodomos indiferentiškos medžiagos (užpildai), nė pagalbinės technologinės medžiagos, t.y. tokios, kurios atlieka remedium constituens funkciją: Teisingas receptas: Rp.: Nitroglicerini 0,0005, D. t. d. N. 40 in tabulettis, S. Neteisingas receptas: Rp.: Nitroglycerini 0,0005, Sacchari 0,3, Misce fiat tabuletta, D. t. d. N. 40, S. Kai kurių vaistinių medžiagų tabletuoti mišiniai yra vardiniai (pvz. piraminalis). Toks preparatas gali būti išrašomas įvairiai: a) pagal sudėtį: Rp.: Amidopyrini 0,25, Coffeini 0,03, Phenobarbitali 0,02, D. t. d. N. 6 in tabulettis, S. b) kaip vardinis preparatas: Rp.: Tabulettae “Pyraminalum”, D. t. d. N. 6, S. Dražetės išrašomos kaip tabletės (in dragettis). II. Minkštos vaistų formos. Tai riebališkos ar vaško konsistencijos vaistai, nes jų remedium constituens dažniausiai sudaro įvairios riebalinės bei į jas savo konsistencija panašios medžiagos bei jų mišiniai. Pagal konsistenciją galima skirti: 1) minkštas (ar net skystas) kambario temperatūroje formas (tepalai, pastos, linimentai – skystieji tepalai); 2) minkštėjančios kūno temperatūroje, bet kambario temperatūroje kietas formas (rektalinės ir vaginalinės supositorijos, pleistrai, uretrinės ir kitokios lazdelės). Pagal vartojimo būdą galima skirti: * išorines – odos, akių, nosies gleivinių susirgimams gydyti; * vartojamas parenteriniu būdu. Tepalai, pastos, linimentai, pleistrai skiriami paprastai paveikti vietiškai kūno dangas, rečiau – gilesnius audinius ir organus. Šios formos paprastai išrašomos nedozuotos. Tačiau jų veikliosios medžiagos gali įsisiurbti į bendrą kraujo ąpytaką, sukelti bendrus pašalinius reiškinius, kartais net pavojingus gyvybei. Pro organizmo angas įvedamos formos – rektalinės ir vaginalinės supositorijos, uretrinės lazdelės išrašomos tik dozuotos. Jos skiriamos ne tik gleivinėms paveikti, bet ir vaistams įvesti į bendrą kraujo apytaką, juo labiau, kad tais keliais apeinamas kepenų barjeras. Minkštosios vaistų formos gali būti gaminamos vaistinėse pagal magistrinius receptus, tačiau vis daugiau jų gaminama farmacijos pramonės gamyklose ir išrašoma kaip vardiniai, standartiniai ar oficininiai preparatai. Tepalai (unguenta). Tepalais dažniausiai tepama (arba įtrinama) oda, akių, nosies ir kitos gleivinės, jais išteptitamponai dedami į kūno ertmes (pleuros, makštin). Tepalai yra sviesto konsistencijos, nes gaminami iš riebališkos medžiagos ar hidrofilinių gelių. Kietų medžiagų tepaluose yra iki 25%, daugiau jų turintieji preparatai vadinami pastomis (pasta, -ae). Natūralus odos tepalas yra odos riebalai, kuriuos išskiria riebalinės liaukos. Odos riebalai impregnuoja paviršinį keratino sluoksnį, daro jį elastišką, o tas elastiškasis sluoksnis saugo po juo esančius audinius nuo napalankių machaninių ir cheminių poveikių. Be to, odos riebalų skilimo produktai, riebiosios rūgštys ir jų fragmentai sudaro odos paviršiuje silpnai rūgščią reakciją, kuri yra nepalanki terpė patogeniškiems mikroorganizmams. Tepalai taip pat padengia ir impregnuoja odos paviršių; be to, jie uždengia sąlygomis distiliuotame steriliame vandenyje. * Riebaliniams injekciniams tirpalams gaminti naudojamas persikų arba migdolų aliejus. 2. Sterilius miltelius ir tabletes, iš kurių gaminami injekciniai tirpalai (ištirpinant tabletes ar miltelius steriliame tirpiklyje paprastai prieš pat vartojimą). Visi injekciniai tirpalai gaminami svorio – tūrio metodu. Jų koncentracijos procentas rodo, kiek gramų medžiagos ištirpinta 100 ml tirpalo. Injekcijoms skiriami vaistai įvedami į organizmą, aplenkiant natūralius barjerus, ginančius jį nuo mikroorganizmų. Todėl šie preparatai turi būti sterilūs. Vaistai sterilizuojami kaitinant, paprastai – autoklavuose, padidintame garų slėgyje, 110o – 120o C temperatūroje ar tekančiais vandens garais 100o C. Injekcinius tirpalus galima sterilizuoti, praleidžiant juos pro mikroporinius bakterinius filtrus, arba gaminti vien aseptinės ruošos sąlygomis. Hermetiškuose flakonuose paprastai išleidžiami sterilūs milteliai ar tabletės, kurie ištirpinami prieš vartojimą, nes jų tirpalai greitai genda. Ampulėje paprastai yra vienkartinė tirpalo dozė arba toks sausos vaistingosios kiekis (miltelių ar tablečių pavidalu), kuris reikalingas vienos injekcijos tirpalui pagaminti. Farmakopėja reikalauja, kad į ampules būtų pilama 2 – 10% tirpalo daugiau, negu parašyta ant ampulės, tam, kad ligonis iš ampulės vaistinio preparato tirpalo gautų ne mažiau, negu nurodyta; perteklius nupilamas. Organų preparatai, serumai, vakcinos ir kitokie preparatai, kurie nepakelia kaitinimo, prieš pilant į ampules, praleidžiami pro bakterinius filtrus. Injekcinių tirpalų išrašymas: Sterilizuoti tirpalai dažniausiai esti dozuoti, ampulėse, tačiau jų gali būti išrašytas ir bendras kiekis (suma). Tirpalai ampulėse sterilizuojami gamyklose, todėl magistriniame recepte to nurodinėti nereikia, o nedozuotieji tirpalai (vadinamieji „sterilūs tirpalai“) sterilizuojami vaistinėje. Tai nurodoma recepte, nes kitaip tirpalas liks nesterilizuotas, o tokį švirkščiant į organizmą galima įnešti infekciją: Rp.: Sol. Calcii chloridi 10% 100,0, D.t.d.N. 10 in ampullis, S. Rp.: Sol. Calcii chloridi 10% 100,0, Sterilisa!, D.S. Tiek dozuoti, tiek ir nedozuoti sterilizuoti tirpalai išrašomi, kaip ir visi kiti tirpalai: Rp.: Sol. Camphorae oleosae 20% 2,0, D.t.d.N. 10 in ampullis, S. Rp.: Novocaini 1,25, Natrii chloridi 3,0, Aquae pro injectionibus 500,0, M.Sterilisa!, D.S. Sudėtiniai tirpalai paprastai išrašomi nedozuoti. Ampulėse išrašomi ir skysčiai. Tuomet magistriniame recepte nerašoma nei žodžio solutionis, nei koncentracijos procentų – juk skystoji medžiaga yra 100% koncentracijos: Rp.: Amylii nitritis 0,5, D.t.d.N. 10 in amp., S. Nenurodant koncentracijos išrašomi: vardinių preparatų receptai: Rp.: Cordiamini 1,0, D.t.d.N. 10 in amp., S. organų preparatų ir neogaleninių preparatų receptai: Rp.: Pituitrini 1,0, D.t.d.N. 6 in amp., S. * sterilių miltelių ir tablečių receptai: Rp.: Benzylpenicillini 200000 UA, D.t.d.N. 10, S. Reikia mokėti apskaičiuoti, kiek vaistinės medžiagos yra vienos ampulės ar vienkartinės sterilaus tirpalo injekcijos tūryje (kiek tame tūryje yra vaistinės medžiagos, ar neviršijama maksimali vienkartinė ar paros dozė). Pvz.: Rp.: Sol. Thiamini chloridi 5% 1,0, D.t.d.N. 10 in amp., S. Vienoje ampulėje bus (5*1)/100=0,05 tiamino chlorido. 11. Galeniniai (tinktūros, ekstraktai, sirupai, vandenys) ir neogaleniniai preparatai, išrašymo ypatumai. Galeniniai preparatai gaminami daugiausia iš augalinės kilmės vaistinių žaliavų. 1. Tinktūros (tincturae). Taip vadinamos nevandenininės (dažniausiai spiritinės) augalinės vaistinės žaliavos ištraukos. Be biologiškai veiklių medžiagų, iš augalinės žaliavos visuomet išekstrahuojami pigmentai, kurie suteikia ištraukoms būdingą spalvą. Tinktūromis buvo vadinami ir kai kurie spalvoti spiritiniai tirpalai. Gydytojui magistriniame tinktūros proporcinės koncentracijos nurodinėti nereikia. Taip pat recepte nereikia žymėti augalo dalies pavadinime (kaip tai daroma išrašant užpilus ar nuovirus). Tinktūros paprastai dozuojami lašais. Ligoniui duodamas bendras tinktūros ar tinktūrų mišinio kiekis. Reikiamą lašų skaičių jis pats atsiskaičiuoja namuose ir išgeria su vandeniu, cukrumi ar naudoja jas skalavimams, trynimams, kompresams ir kt. Viename spiritinės tinktūros mililitre vidutiniškai yra 50 (46-53) lašų. Todėl tinktūros ir jų vardiniai mišiniai išrašomi bei iš anksto išfesuojami vaistinėsepo 10 – 30 ml (500 – 1500 lašų). Tinktūros išrašomos pagal paprasto nedozuoto preparato išrašymo taisykles: Rp.: Tincturae Absinthii 30,0, Da. Signa. Rp.: Tincturae Valerianae, Tincturae Convallariae ana 15,0, Misce. Da. Signa. Magistriniuose receptuose tinktūros neretai pridedamos kaip priediniai vaistiniai preparatai prie įvairių mikstūrų, kurių didžiąją dalį sudaro vandeninės ištraukos ar vandeniniai tirpalai. Tokie tirpalai opalescuoja, nes, praskiedus spiritą vandeniu, medžiagos, kurios tirpsta tik tam tikros koncentracijos spirite, iškrenta į smulkiausias nuosėdas. Tokie mišiniai vadinami mixturae turbidae. Prieš vartojimą juos reikia suplakti. Vaistininkas, atiduodamas ligoniui tokį vaistą, turi užklijuoti ant indo atitinkamą užrašą. 2. Ekstraktai (extracta) Ekstraktai, panašiai kaip ir tinktūros, irgi gaunami ekstrahuojant iš augalinės žaliavos veikliąsias dalis spiritu, eteriu arba vandeniu. Pagrindinis ekstraktų ir tinktūrų skirtumasyra tas, kad po ekstrakcijos dalis ar visas skystis išgarinamas. Todėl juose yra didesnė veikliųjų medžiagų koncentracija, bet dažnai mažiau lakiųjų ir termolabilių medžiagų. Pagal konsistenciją farmakopėja skiria tris ekstraktų rūšis: * skystasis ekstraktas (Extractum fluidum), kurio viena tūrio dalis turi tiek pat veikliųjų medžiagų, kiek jų yra vienoje vaistinės žaliavos svorio dalyje (1:1); * tirštasis ekstraktas (Extractum spissum), klampi masė, kurioje turi būti ne daugiau kaip 25% drėgmės; * sausasis ekstraktas (Extractum siccum), biri masė, kurioje turi būti ne daugiau kaip 5% drėgmės. Tirštuose ir sausuose ekstraktuose veikliųjų medžiagų koncentracija paprastai esti daug didesnė, negu vaistinėje žaliavoje, iš kurios jie gaminami. Viename skystojo ekstrakto tūrio vienete veikliųjų dalių turi būti tiek, kiek jų yra atitinkamame vaistinės žaliavos svorio vienete. Pagaminus ekstraktą, numatoma, kiek jame yra veikliųjų medžiagų. Kai jų esti daugiau, negu nurodo farmakopėja ar virškinamojo trakto, bet dažniausiai jų jautrumas būna padidėjęs dėl: * mažesnio H2O kiekio organizme, todėl vaistai pasiskirsto mažesniame tūryje ir jų koncentracija veikimo vietoje padidėja * Susilpnėjusios inkstų bei vaistus biotransformuojančių fermentų funkcijų, todėl sulėtėja eliminacija * CNS sumažėja neuronų, silpnėja VNS tonusas * Kintančios endokrininės sistemos funkcijos Genetiniai faktoriai. Žmonės gali neturėti tam tikro fermento, kuris inhibuotų vaistų veikima (baltymų – receptorių ar fermentų sistemų defektai) 22. Vaistų sąveika, sąveikos rūšys. Antagonizmas, jo rūšys, sinergizmas. Vaistų sąveika atsiranda tada, kada vienas vaistas modifikuoja kito vaisto veikimą žmogaus organizme. Dažnai tokia sąveikia yra kiekybinė. Vaistų saveikos pasekoje yra galimi farmakokinetinė alteracija ar farmakodinaminiai pakitimai ar abieju kombinacija. In vitro vaistų sąveika dažnai yra vadinamas jų nesuderinamumas nei jų sąveikia. Vaistų sąveika galima klasifikuoti taip: 1. Farmakokinetinė sąveika 2. Farmakodinaminė sąveika Antagonizmas – tai nusakoma kaip dviejų vaistų, duodamu kartu, kurių efektas bus mažesnis nei atskirai duodamų vaistų suma. Antagonizmas gali būti: a) fiziologinis b) cheminis Sinergizmas – tai nusakoma kaip dviejų vaistų, duodamų kartu, kurių efektas bus didesnis už atskirai duodamų vaistų sumą. 24. Agonistas. Tikrieji ir daliniai agonistai. Agonistas – vaistas, kuris pilnai gali aktyvinti efektorinę sistemą, kuomet prisijungia prie receptoriaus. Pilnas agonistas – tai vaistas, kuris jungdamasis per receptorius sukelia maksimalų efektą. Dalinis agonistas – vaistas, kuris sukelia mažesnį efektą net ir tuomet, kuomet yra pilnai prisijunges prie receptorių. Lyginant su pilnu agonistu, dalinis agonistas veikia kaip inhibitorius 25. Efekto priklausomybė nuo dozės. Vaistų veikimo stiprumas priklauso nuo jų kiekio (dozės). Vaistai turi būti dozuojami taip, kad sukeltų pageidaujamus efektus. Nuo dozės kartais priklauso ir vaisto veikimo ypatumai. Pav., nedidelės acetilsalicilo rūgšties dozės mažina padidėjusią kūno temperatūrą, o didesnės – slopina ir uždegiminius procesus. Kartais vaistai dozuojami pagal jų sukeliamus efektus, ypač jei pakitimai nuo jų vystosi greitai. Tačiau dažniausiai vartojamos vidutinės terapinės vaistų dozės, kurios apskaičiuojamos 25 metų amžiaus žmogui, sveriančiam apie 70 kg. Vaistų dozes pagal jų sukeliamo efekto stiprumą galima skirstyti į mažiausias, vidutines, didžiausias, toksines ir mirtinas. Jei padvigubinus ar patrigubinus vaisto dozę, labai retai dvigubai ar trigubai padidėja ir jų veikimo stiprumas. Kartais dvigubai padidinus atitinkamo vaisto dozę, jo veikimas mažai pakinta, o kitais atvejais tik nežymiai didesnės dozės sužadina maksimalų efektą. 27. Embriotoksinis teratogeninis ir kancerogeninis vaistų veikimas. Skiriant vst. nėščiajai g.b.: 1. Mutageninis poveikis - vst. g. sukelti mutacijas gemalo lytinėse ląstelėse, kurios g. pasireikšti fenotipiškai vėlesnėse kartose. 2. Teratogeninis poveikis - vaisiaus ar jo atskirų organų morfologinės ir nemorfologinės (psichikos defektai) anomalijos. Pvz., talidomidas sąlygoja trumpas galūnes (fokomelija). Talidomidas buvo mažai teratogeniškas gyvūnams, o teratogeniškumas žmogui - 85-90% 3. Embriofetotoksinis poveikis. Teratogeniniu atžvilgiu pavojingiausi pirmieji 2 nėšt. mėn. (tačiau svarbūs ir kiti 2 mėn.). Didžiausias jautrumas vst. - 3-11 sav. po paskutinių mėnesinių. Yra 3 kritiniai periodai: implantacija (7-8 d.), placentos formavimasis (3-4 sav.), pagrindinė organogenezė (5-6 sav.). Po 4 mėn. baigiasi embriogenezė ir teratogeninio vst. veikimo pavojus praktiškai išnyksta. Apsigimimų statistika: 1. 25% apsigimimų - dėl žinomų genetinių ir chromosominių faktorių. 2. 10% - dėl žinomų išorinės aplinkos faktorių. 3. 65% - kilmė nežinoma (manoma, kad 2-7% iš šių apsigimimų sukelia medikamentai, o realiai šį skaičių galima būtų padidinti, jei apsigimimams priskirtume vaisiau augimo ir smegenų vyst.sutrikimus, elgesio reakcijų pakitimus). * Dėl vst. vartojimo 2% nėščiųjų pagimdo vaiką su didelėmis įgimtomis anomalijomis. JAV kiekviena nėščioji vidutiniškai vartoja 4 vst., o 4% - 10 ir daugiau vst. * GK 1:100 vaikų sukelia gomurio skeltumą, antiepileptikai 1:20 sukelia anomalijas, bet jų nutraukimas t.p. gali sukelti pavojų vaisiui. * Vyriškos ir moteriškos gametos g.b. vst. ar kitų chem.medžiagų ar Rö spindulių pažeidžiamos dar prieš apvaisinimą. Faktoriai, nulemiantys placentos laidumą: 1. Vst. molekulinė masė (jei Mr1000 - blogai ar išvis neprasiskverbia). Pvz., heparinas ir insulinas neprasiskverbia, bet tireoidinas (nors didelė Mr) prasiskverbia. 2. Vst. tirpumas lipiduose (narkoziniai, sedatyviniai vst., hormonai). Food and Drug Administration skiria vst. kategorijas nėšt. metu: A - visiškai nepavojingas vst. B - gyvūnams nepavojinga arba gyvūno vaisiui vst. kenkia, bet tiriant nėščias kenksmingumas nenustatytas (geras vst.). C - gyvūnams pavojinga, bet nėščioms vst. poveikis netirtas (abejotinas vst.). D - vst. pavojingas žmogui, bet nepaisant grėsmės, jei būtina - toleruotinas (neskirtinas vst.). X - nevartotinas vst. Imunodepresantai ir antinavikiniai 1. “Mažieji” imunodepresantai: * chlorochinas - C kategorija * penicilaminas – D * ciklosporinas – C * 2. Citostatkai – D * Embrionas turi daug bendrybių su navikais, todėl antinavikiniai veikia neabejotinai teratogeniškai. * Dėl citostatikų vartojimo pirmus 3 mėn. apsigimimai ypač sunkūs, todėl nėštumą būtina nutraukti. * Nutraukus ciklofosfamido vartojimą galima pastoti po 4 mėnesių. Hormonai 1.GK: * Prednizolonas – B * Dėl GK vartojimo gali būti: skeltas gomurys, stuburo/šonkaulių anomalijos. * Pirmus 3 mėn. GK neskiriama kolagenozėms gydyti. * Vartojant nėšt. pabaigoje, g.b. slopinama vaisiaus antinksčių žievė. 2. Antidiabetiniai: * Insuliną būtina vartoti Cd sergančioms nėščiosioms (kitaip g.b. diabetinė embriofetopatija). * Kt. antidiabetinių vst. vartoti negalima. 3. Skydliaukės horm.: Hipotireozės atveju g.b. skiriamas tiroksinas (A didesnis vaisto kiekis eliuminuojamas per laiko vienetą, rezultate vaisto koncentracija plazmoje mažėja priklausomai nuo laiko. I laipsnio eliuminacijos vaistas charakterizuojamas pusinės eliuminacijos periodu, kuris yra nekintamas, nepriklausomai nuo vaisto kiekio organizme. Tokio vaisto koncentracija kraujyje, po kiekvieno pusinio periodo sumažės 50 procentų. Dauguma klinikoje naudojamų vaistų iš organizmo šalinami pagal pirmo laipsnio kinetiką. Nulinio laipsnio eliuminacija: terminas reiškia, kad eliuminacijos greitis yra pastovus, nepriklausomai nuo koncentracijos. Vaistas eliuminuojasi, net esant mažai jo koncentracijai, to pasekoje vaisto koncentracija plazmoje mažėja tiesine priklausomybe laikui. PVZ:. tai yra tipiška etanolio, fenitoino ir aspirino didelėms toksinėms koncentracijoms. Farmakokinetiniai modeliai: Daugiaskyrinis pasiskirstymas (multicompartment distribution): po absorbcijos, dauguma vaistų pereina ankstyvo pasiskirstymo fazę, po kurios eina lėtesnė eliminacijos fazė. Vienskyris pasiskirstymas (single-compartment distribution): keli vaistai gali veikti taip, lyg būtų pasiskirstę tik viename skyriuje. Pvz:. jeigu yra apriboti kraujagyslinės dalies. Kiti turi sudėtingesnį pasiskirstymą, kuriam reikalingi daugiau nei du skyriai, kad sudaryti tikslius matematinius modelius. Pusinis eliuminacijos periodas (t1/2) yra parametras, kuris apibūdinamas pasiskirstymo tūriu ir klirensu. Pusinis periodas gali būti apibrėžtas grafiškai, pagal kraujo tėkmės priklausmybę nuo laiko arba: tam, kad nustatyti pusinio periodo pakitimus, reikia žinoti abi pirmines dydžius (Vd ir CL). Liga, amžius ir kiti veiksniai paprastai veikia vaisto klirensą daug daugiau negu jo pasiskirstymo tūris. Vaisto pusinis periodas gali nesikeisti nepaisant sumažėjusio klirenso, jei tuo pačiu metu mažėja pasiskirstymo tūris. Tai atsitinka pvz, kai lidokainas yra paskiriamas pacientams, sergantiems širdies nepakankamuku. Presisteminė eliminacija – tai vaisto eliminacija, kuri atsiranda po vaisto pavartojimo, bet prieš jam pasiekiant sisteminę cirkuliaciją. Pvz:. vaistui einant per stemplės sienelę, vartinę kraujotaką ir kepenis, per os vartojamiems vaistams. 35. Vaistų eliminacijos procesai - vaistų metabolizmas (P450 monooksigenazės sistema, CYP 1A1; CYP 1A2 ir kt., jų substratai ir P450 individualių skirtumų ir šių fermentų slopinimo ir indukcijos reikšmė). Skiriami du metabolizmo reakcijų tipai: 1. I fazės reokcijos: priklauso oksidacija (citochromo P450 fermentų grupė, taip pat įvairios oksidazės), redukcija, deamininimas, hidrolizė. 2. II fazės reakcijos : priklauso sintezės reaksijos, kuriose vaistų molekulės yra jungiamos su funkcinėmis grupėmis: -OH, NH2, SH. Funkcinėms grupėms taip pat priklauso gliukuronatas, acetatas, gliutationas, glicinas, sulfatas, ir metilo grupės. Šios grupės yra iš dalies polinės, ir padaro vaisto molekules mažiau tirpiomis riebaluose. Svarbiausia vieta, kurioje vyksta vaistų metabolizmas yra kepenys, kai kurių vaistų metabolizme svarbų vaidmenį vaidina inkstai. Kai kurie vaistai (pvz:.esteriai) metabolizuojami daugelyje audinių: kepenyse, kraujyje, žarnų gleivinėje, dėl kai kurių fermentų išskyrimo. Veiksniai, lemiantys vaistų metabolizmo greitį: vaistų metabolizmo greitis skiriasi priklausomai nuo individualių savybių. Dažniausiai tai genetinės variacijos. Vaistų metabolizmas skiriasi ir priklausomai nuo amžiaus ar ligų. Kai kurių vaistų metabolizmui yra svarbi ir lytis: pvz:. etanolis moterų organizme yra lėčiau metabolizuojamas negu vyrų. Taip pat metabolizmas priklauso nuo vaisto dozės, klirenso. Rūkymas gali pagreitinti kai kurių vaistų metabolizmą kepenyse ir plaučiuose pvz:. teofilino. 1. genetiniai faktoriai: keletas vaistų metabolizavimo sistemų šeimose ir populiacijose skiriasi. Tai lemia genetiniai faktoriai: * Esterių hidrolizė: sukcinilcholinas yra esteris, kuris hidrolizuojamas kraujo plazmos cholinesterzės (pseudocholinesterazės ir butyrocholinesterazės). Didžiojoje dalyje individų šis procesas vyksta labai greitai, ir vienkartinės dozės trukmė apie 5 minutės. 1:2500 žmonių turi pakitusį šį fermentą, ir sukcinilcholinas metabolizuojamas daug lėčiau (taip pat ir kiti panašūs esteriai). Tokių individų neuromuskulinis paralyžius įvyksta nuo vienkartinės sukcinilcholino dozės, per keletą valandų. * Aminų acetilinimas: izoniazidas ir kiti aminai (pvz:. prokainamidas) yra naktyvuojami N-acetilinimo būdu. Trūkstant šių fermentų acetilinimas vyksta lėčiau ir vaistas gali veikti ilgiau arba būti toksiškas. Acetilinimo fermentų trūkumas paplitęs apie 50 procentų tarp amerikos afrikiečių jungtinėse valstijose, mažiau tarp azijiečių ir eskimų populiacijų. Šių fermentų trūkumas paveldimas autosominiu recesyviniu būdu. Pasireiškia lėtu acetilinimu ir polinkiu susirgti lupus erythematosus. * Oksidacija: oksidcijos greitis metaprololo, fenoformino, sparteino priklauso nuo P450 izofermentų, kurie yra genetiškai nulemti. 3. fermentų induktoriai ir metabolizmo inhibitoriai: * induktoriai paprastai sukelia nuo citochromo P450 priklausomų fermentų sintezę, tuo pasekoje vaistų oksidaciją kepenyse. Yra daugelis P450 šeimos izofermentų ir induktoriai atrankos būdu didina subgrupes juose. * Metabolizmo inhibitoriai. Žudymo inhibitoriai tai vaistai, kurių metabolitai negrįžtamai inhibuoja metabolizmo fermentus. Jiems priklauso: etinilas, estradiolis, norentidronas, secobarbitalis, alopurinolis, fluroksenas. Metabolizmas gali būti sumažintas ir farmakodinaminių faktorių tokių kaip kraujo srovės sumažėjimas į organą pvz:. kepenis propranolo poveikyje. * Intestinalinio P-glikoproteino inhibitoriai: P-glikoproteinas yra svarbus transportuojant vaistus iš žarnos gleivinės, jo taip pat randama hematoencefaliniame barjere. Svarbiausi vaistai, kurie normaliai yra transportuojami su P-glikoproteinu (jie yra labiau toksiški nei duodami su P-gp inhibitoriais) yra digoksinas, ciklosporinas, sangvianavinas. Toksinis metabolizmas. Yra du skirtingi dalykai vaisto metabolizmas ir vaisto inaktyvavimas. Kai kurie vaistai metabolizuojami į daug aktyvesnius produktus. Esant kai kurioms aplinkybėms šie ne vabzdžiuose. Kai kurie yra vaistų pirmtakai(Malathion) ir turi būt metabolizuojami į aktyvius produktus (malaoxon iš Malathion). Apsinuodijimo simptomai yra tokie patys, kaip ir apsin. tiesioginiais agonistais, su šiomis išimtimis: vazodilatacija yra vėlyva ir nedažna, bradikardija yra dažnesnė nei tachikardija. CNS stimuliacija būdinga organofofsfatams ir Physostigminum perdozavimui ir pasireiškia traukuliais, lydimais kvėpavimo ir kardiovaskulinės depresijos. Toxiškumo spektras gali būti prisimenamas pagal DUMBELS: D – diarėja –viduriavimas U – urination –šlapinimasis M – miosis B – bronchokonstrikcija E –exitation – sujaudinimas L- lacrimation –ašarojimas S- salivation and sweating – salivacija ir prakaitavimas. 43. Ūmus apsinuodijimas cholinomimetikais. Pagalbos priemonės. Tiesioginiais m u s k a r i n i n i a i s agonistais. Perdozuoti, pvz., Pilocarpinum, cholino esteriai, sukelia nuspėjamas reakcijas, esant muskarininių preparatų pertekliui. Tai vėmimas, viduriavimas, salivacija, prakaitavimas, odos kraujagyslių dilatacija, bronchų spazmai. Poveikis konkurenciškai blokuojamas atropinu ir jo giminaičiais. B.Tiesioginiais n i k o t i n i n i a i s agonistais. Mirtina nikotino dozė yra apie 40 mg ( lygu 1-am lašui gryno skysčio), tiek jo yra 2 cigaretėse. 1. Labai pavojingi toksiniai efektai: 2. CNS stimuliacija > traukuliai, galima koma ir kvėpavimo sustojimas. 3. Skeleto raumenų neuroraumeninių pklokštelių depoliarizacija > depoliarizuojanti blokada ir kvėpavimo raumenų paralyžius. 4. Hipertenzija ir aritmijos. Ūmus apsinuodijimas nikotinu gydomas simptomatiškai. Muskarininio poveikio perteklius dėl parasimpatinių ganglijų stimuliacijos gali būti kontroliuojamas atropinu. CNS stimuliacija – parenteraliai leidžiant antikonvulsantus, pvz., diazepamą. Neuromuskulinė blokada nepasiduoda farmakologiniam gydymui, reikalinga mechaninė ventiliacija. A. C h o l i n e s t e r a z ė s i n h i b i t o r i a i s. Ūmaus apsinuodijimo simptomai yra sustiprintas jų farmaologinis veikimas. Pagrindiniai požymiai yra kaip muskarininio poveikio perteklius: miozė, salivacija, prakaitavimas, bronchų spazmas, vėmimas, viduriavimas. [Memo: pagal angliškų žodž.1as raides – DUMBELS(žr.bilietą nr.42)]. CNS paveikiama greitai, poveikis eina kartu su periferiniais muskarininiais reiškiniais, ypatingai su depoliarizacine neuromuskuline blokada. Priemonės: 1. gyvybės požymių (pvz., kvėpavimo) palaikymas; 2. nukeksminimas, apsaugant nuo tolesnės absorbcijos ( pvz., nuplauti odą); 3. parenteraliai leidžiamas atropinas ( muskarininaim pertekliui konroliuoti). Dažnai gydoma ir Pralidoximum ( cholinesterazės regeneratorius; efektyvus kol fosforil-fermento kompleksas yra nepasenęs).\ 44. M-cholino blokatoriai (atropino grupė) Anticholinerginiai vaistai(antimuskarininiai(M-selektyvūs, neselektyvūs), antinikotininiai(miorelaxantai anglioblokatoriai cholinesterazės regeneratoriai)). Klasifikacija ir farmakokinetika. Tik keletas selektyvių muskarininių antagonistų pasiekė klinikinius bandymus JAV > visi dabar vartojami JAV vaistai – neselektyvūs. Šitie blokatoriai toliau gali būti klasifikuojami pagal organą-taikinį klinikoje (pvz., CNS, akis, bronchai, urogenitalinis ar viršinamasis traktai). Vaistai vartojami dėl jų poveikio CNS ar akyje turi būt gerai tirpūs riebaluose, kad pereitu lipidinius barjerus. Šitos savybės pagrindinis apsprendžiantis kriteriju yra pastoviai įktautos (ketvirtinės) aminogrupės buvimas ar nebuvimas vaisto molekulėje > turinčios krūvį molekulės yra labiau poliškos ir dėlto yra mažiau tikėtina, kad jos praeis lipidinius barjerus kaip hematoencefalinį ar akies rgeną. Atropino farmakokinetika. Atropinas – neselektyvių cholinoblokatorių prototipas. Šis alkaloidas randamas Atropa belladonna ir daugely kitų augalų. Kadangi jis yra tretinis aminas , tai yra santykinai tirpus lipiduose ir pastebimai pereina membraninius barjerus. Atropinas gerai patenka į CNS ir kitus organus; eliminuojamas iš dalies metabolizuojant kepenims, iš dalies ekskretuojama per inkstus. Eliminacijos t1/2 yra apie 2val., normalių dozių veikimo trukmė yra 4-8val., išskyrus akyje, kur poveikis trunka 72val. ar daugiau. Kitų muskarininių blokatorių farmakokinetika. Oftalmologijoje keletos antimuskarininių vaistų naudingumą apsprendžia vietinis aktyvumas ( gebėjimas patekt į akį per junginę) ir veikimo trukmė. Panašiai gebėjimas pereit lipdinius barjerus yra svarbus vaistams, vartojamiems Parkinsonizmo gydymui. Priešingai, vaistai, vartojami dėl savo antispazminio ar antisekrercinio veikimo, visada yra pasirenkami tokie, kad minimaliai veiktų CNS; tokie vaistai savo struktūroje gali turėti ketvirtinę amin grupę, ribojančią hematoencefalinio barjero perėimą. Summa summarum: natūralūs alkaloidai ir dauguma tretinių antimuskarininių vaistų yra gerai rezorbuojami iš žarnyno ir per junginę. Ketvirtiniai – priešingai – po paskyrimo per os yra prastai rezorbuojami. Atropinas ir tretiniai aminai pasisiskirsto plačiai, per val. pasiekiamos žymios dozės CNS. Scopalaminum greitai ir pilnai pasiekia CNS. Veikimo mechanizmas. Muskarininiai blokatoriai veikia kaip konkurenciniai farmakologiniai antagonistai: jų blokuojantis veikimas gali būti pašalintas didesnėmis muskarininių agonistų dozėmis. Daugely audinių antimuskar.preparatai kur kas efektyviau blokuoja egzogeninius cholinomimetikus nei endogeninį Ach. Atropinas yra labai selektyvus M receptoriams. Poveikis. Periferinis muskarininių blokatorių poveikis yra daugiausia nuspėjamas iš cholinoreceptorių blokados sukeliamų efektų; tai poveikis akims, gastrointetinaliniam, urogenitaliniam traktams, sekreciniams procesams[ŽR.LENTELĘ INTERNETE : “M CHOLINOBLOKATORIŲ EFEKTAI]. Poveikis CNS yra mažiau nuspėjamas. vartojant terapines dozes yra stebima sedacija jūros ligos susilpnėjimas kai kurių Parkinsono ligos simptomų šalinimas. Kardiovaskulinis terapinių dozių poveikis – pradinė bradikardija, sukelta centrinio ar (labiau fenilizopropilamino darinys, ypač svarbus dėl vartojimo ir piktnaudžiavimo, kaip CNS stimuliantu. [Fenilizopropilaminai yra atsparūs MAO; dauguma jų nėra katecholaminai, dėl to atsparūs ir COMT. Šie vaistai yra aktyvūs, kai vartojami per os : patenka į CNS ir jų povekis trunka kur kas ilgiau nei katecholaminų]. Farmakokinetika pan. į efedrino, tik kur kas žymiau patenka į CNS ir turi didesnį stimuliacinį poveikį nuotaikai ir budrumui bei slopinantį – apetitui. [ Simpatomimetikai, kurie patenka į CNS, pvz., amfetaminai, pasižymi stimuliuojančių poveikių spektru, pradedančiu lengvu pagyvėjimu ar nuovargio sumažėjimu ir progresuojančiu anoreksija, euforija ir nemiga. Šie efektai galbūt atspindi dopamino išskyrimą kai kuriuose dopaminerginiuose takuose. Labai didelės dozės sukelia ryškų nerimą ar agresyvumą, paranoją ir retai – traukulius. Patvirtintos indikacijos: narkolepsija, dėmesio deficitinis sutrikimas, su atitinkama kontrole – svorio mažinimas. Apetito slopinima gali būti naudingas inicijuojant svorio metimą, bet yra nepakankamas numetimui išlaikyti, jei pacientas negauna intensyvios dietinės ir psichologinės konsultacijos ir paramos. Šiais vaistais piktnaudžiaujama dėl jų miegą slopinančio, nuotaiką keliančio bei euforiją sukeliančio veikimo.] Tyraminum , skiriamas parenteraliai, turi netiesioginį simpatomimetinį poveikį (efektas pan. į NE). Jis nėra frenilizopropilaminas -> greitai metabolizuojamas MAO. (2) Šie vaistai taip pat apsaugo nuo tam tikrų vaistų patekimo į adrenerginį neuroną, mažindami atsaką efedrinui ir blokuodami tiramino poveikį. Cocainum - vietinis anetetikas, pasižymintis periferiniu simpatomimetiniu poveikiu. Jis lengvai patenka į CNS ( čia inhibuoja dopamino atgalinį sugrąžinimą į “malonumo centro” neuronus) ir sukelia tokius pat efektus kaip ir amfetaminas, tik trumpesnius ir intensyvesnius. Klinikinės indikacijos: vazokonstrikcijai sukelti; vietinei anestezijai. 50. α adrenoblokatoriai Phentolaminum Phenoxybenzaminum Visi adrenoreceptorių blokatoriai yra farmakologiniai antagonistai. Klasifikacija. Klasifikacija remiasi selektyvaus afiniteto α1 ar α2 receptoriams buvimu ar nebuvimu. Kitos savybės naudojamos klasifikuojant – rec. blokavimo grįžtamumas ir veikimo trukmė. 1. Negrįžtami, ilgo veikimo: prototipas - Phenoxybenzaminum; jis tik nežymiai α1 selektyvus. 2. Grįžtami, trumpesnio veikimo: Phentolaminum (neselektyvus) ir Tolazolinum (nežymiai α2 selektyvus) yra konkurenciniai, grįžtamo veikimo blokatoriai. 3. α1 selektyvūs: Prazosinum yra selektyvus, grįžtamo veikimo. Doxazosinum ir Terazosinum yra pan. vaistai. 4. α2 selektyvūs: Yohimbinum ir Rauwolscinum – konkurenciniai farmakologiniai antagonistai, pirmiausia vartojami tyrimams. Farmakokinetika. Visi vaistai yra aktyvūs tiek vartojant per os, tiek parenteraliai, nors Phentolaminum ir Tolazolinum retai skiriami per os. Phenoxybenzaminum eliminacijos pusperiodis trumpas, bet veikimo trukmė ilga – apie 48val. – kadangi jis prie receptoriaus jungiasi kovalentiškai. Phentolaminum ir Tolazolinum veikimo trukmė, skiriant per os - 2-4val., parenteraliai – 20-40 min. Prazosinum veikia 8-10 val. Veikimo mechanizmas: Phenoxybenzaminum kovalentiškai jungiasi su α rec., sukeldamas negrįžtamą blokadą. Kiti vaistai – konkurenciniai farmakologiniai antagonistai, t.y. jų poveikis gali būti panaikinamas padidėjusiomis agonisto koncentracijomis. Šis skirtumas gali būti svabus gydant feochromacitomą, kadangi tumoro išskiraimi dideli katecholaminų kiekiai gali įveikti grįžtamą blokadą. Poveikis. 1. Neselektyvūs blokatoriai sukelia nuspėjamą atsako, kurį sukelia simpatinė nervų sistema (SNS) ir egzogeniniai simpatomimetikai per α adrenoreceptorius , blokadą. Svarbiausias neselektyvių blokatorių poveikis yra širdies – kraujagyslių sistemai: sumažina kraujagyslių tonusą, kartu sumažindami ir arterinį bei veninį spaudimą. Žymesnio tiesioginio poveikio širdžiai nėra. Vis dėlto, neselektyvūs α blokatoriai sukelia refleksinę tachikardiją (per baroreceptorius), dėl vidutinio arterinio kraujospūdžio kritimo. Ši tachikardija gali būti perdėtai didelė (exaggerated), kadangi α2 rec., esantys širdies adrenerginių nervų galūnėlėse ir mažinantys norepinefrino išskyrimą, taip pat yra blokuojami. Epinefrino(E) apsivertimas (epinephrine reverslal) yra nuspėjama šio agonisto vartojimo pasėkmė pacientams, kurie gavo α blokatorių. Šis terminas reiškia atvirkščią vidutinių-didelių E dozių poveikį kraujospūdžiui: tokių dozių įprastas presinis poveikis (per α rec.) tampa depresiniu (per β2 rec.). Toks efektas su Phenilephrinum ar Norepinephrinum nėra stebimas, kadangi pastarieji neveikia β2 rec. Šis reiškinys - epinefrino(E) apsivertimas – retkarčiais stebimas kaip netikėtas(bet nuspėjamas) vaistų poveikis; tokių vaistų α blokuojantis efektas yra šalutinis reiškinys ( pvz., kai kurie fentotiazinai, antihistamininiai). 2. Selektyvūs α blokatoriai. Prazosinum ir jo analogai kur kas efektyviau blokuoja kraujagyslių α1 rec. nei α2 ( susiję su širdies simpatinių nervų galūnėlėmis), todėl sukelia mažesnę refleksinę tachikardiją nei neselektyvūs α blokatoriai. Klinikinis panaudojimas. 1. Neselektyvūs α blokatoriai turi ribotą klinikinį panaudojimą. Feochromocitomos (antinksčių šerdies navikas) priešoperacinis gydymas; Tokie pacientai gali turėti sunkią hipertenziją ir sumažėjusį kraujo tūrį, kurie turi būti koreguojami prieš pacientui patiriant chirurginį stresą. Phenoxybenzaminum paprastai vartojamas šioje paruošiamojoje fazėje; Phentolaminum kartais vartojamas operacijos metu. Phenoxybenzaminum retkarčiais vartojamas karcinoidų atveju(dėl seratonino rec. blokavimo efektų); mastocitozės atveju ( dėl H1 antihistamininių efektų). * Atsitiktinė vietinė infiltracija α agonistais ( pvz., NE) ; jeigu staigiai nesiimama priemonių, gali sukelti audinių išemiją ir nekrozę. Siekiant apsaugoti audinius nuo sužalojimo, kartais vietiškai suleidžiama Phentolaminum. * Sunki hipertenzija, sukelta perdozavus amfetamino, kokaino, fenilpropanolamino (pasižymi netiesioginiu simpatomimetiniu poveikiu). Dėl klonidino nutraukimo atsiradusi hipertenzija benzodiazepinai. Alprazolamas ir klonazepamas efektyvesni nei kiti benzodiazepinai gydant fobijas ir paniką. Buspironas slopina nerimą nesukeldamas sedacijos ar orientacijos sutrikimų, tačiau jo poveikis pasireiškia tik po kelių savaičių. 2. Miego sutrikimai: benzodiazepinai yra plačiai naudojami pirminės nemigos gydymui ir daugeliui kitų miego sutrikimų. 3. Kiti panaudojimai: tiopentalis naudojamas anestezijai, kai kurie benzodiapazenai taip pat įeina į anestetikų sudėtį (diazepamas, fenobarbitalis). Taip pat naudojami raumenų spazmų šalinimui, priepuolių slopinimui. Toksiškumas: 1. Psichomotorinė disfunkcija: sutrinka orientavimasis aplinkoj, sumažėja psichomotoriniai gebėjimai, dieninė sedacija. Nepageidaujamus reiškinius dažniausiai sukelia benzodiazepinai, kurių aktyvūs metabolitai turi ilgą pusinės eliminacijos periodą. Vyresnio amžiaus pacientams reikėtų sumažinti dozes, norint išvengti dieninio mieguistumo (sedacijos) nes dažni kritimų ir susižalojimų atvejai. Trumpai veikiantys vaistai, pvz. Triazolamas sukelia nerimą ir amneziją. 2. Papildomas CNS slopinimas: tai atsitinka kai kartu su hipnotiniais - sedaciniais vaistais vartojami kitų klasių vaistai – antihistamininiai, antipsichotiniai, opioidiniai analgetikai, tricikliniai antidepresantai, alkoholis. 3. Perdozavimas: ūmus respiracinis ir kardiovaskulinis nepakankamumas. Intoksikacijos gydymui turi būti užtikrintas kvėpavimo takų praeinamumas ir reikia dirbtinio kvėpavimo aparato. Flumazelinas mažina benzodiazepinų, zolpidemo, zaleptono slopinantį cns poveikį, tačiau kitų vaistų perdozavimo atveju nėra veiksmingas. 4. Kiti šalutiniai poveikiai: barbitūratai ir karbamatai (išskyrus benzodiazepinus, buspironą, zolpidemą, zaleptoną) skatina juos metabolizuojančių fermentų sintezę kepenyse. Padidėjusi fermentų sintezė gali sukelti daugybę įvairių sąveikų su vaistais. Jautriems pacientams gali sukelti ūmią intermituojančią porfiriją. Antikoaguliacinis poveikis. 60. Bendrieji inhaliaciniai anestetikai Bendroji anestezija: Jos metu ligonis yra be sąmonės, nejaučia skausmo, nieko neprisimena, skeleto raumenys yra atsipalaidavę, nėra refleksų Bendrieji anestetikai - tai CNS slopinantieji vaistai, kurių veikimas gali būti indukuotas ar terminuotas greičiau nei hipnosedacinių vaistų.. Modernūs anestetikai veikia greitai ir gaunam gilią anesteziją. Senieji veikia lėčiau ir jiems būdingos veikimo stadijos: 1. Analgesia: pacientas yra sąmoningas, tačiau nejautrus skausmui ir dažnai nieko neprisimena; 2. Disinhibicija: pacientas kliedi ir susijaudinęs, sustiprinti refleksai ir nereguliarus kvėpavimas: gali pasireikšti žiaukčiojimas ir nesivaldymas. 3. Chirurginė anestezija: Pacientas yra be sąmonės, jokių refleksų skausmui nėra, kvėpavimas reguliarus, kraujo spaudimas normalus; 4. Meduliarinė depresija: stipri respiracinė ir kardiovaskulinė depresija, todėl reikalinga farmakologinė ir mechaninė pagalba. Bendrųjų anestetikų veikimo mechanizmas: Tikslus mechanizmas dar neišaiškintas, tačiau šie vaistai paprastai išvargina CNS. Inhaliuojamųjų anestetikų veikimas proporcingas jų tirpumui lipiduose. Galimas veikimo mechanizmas yra tas, kad sąveikaudami su membranų lipidais ar baltymais, jie veikia jonų kanalus, o kartu ir centrinį neurotransmisinį mechanizmą. Potencialus taikinys yra GABAA receptorius, kuris tiesiogiai jungiasi su Cl- kanalu. Inhaliuojamieji ir intraveniniai anestetikai tiesiogiai aktyvuoja receptorius (hipnosedaciniai vaistai palengvina GABA veiklą). Skirtingas galvos smegenų vietas anestetikai veikia skirtingai: neuronų atsakingų už skausmo pojūtį inhibicija įvyksta greičiau, nei vidurinių smegenų formatio reticularis. Jie vartojami kaip dujos: jų parcialinis spaudimas ore, kraujyje ar audiniuose yra jų koncentracijos matas. Kadangi standartinis viso inhaliuojamo mišinio slėgis yra 760mm Hg (t.y. atmosferinis spaudimas), tai parcialinis slėgis gali būti išreikštas procentais. Pasisavinimo greitis ir anestetinis poveikis priklauso nuo: 1. Tirpumo: Kuo greičiau vaistas pasiskirsto kraujyje, tuo greičiau jis patenka į smegenis ir tuo greičiau stebimas anestetinis veikimas. Kuo vaistas tirpesnis kraujyje, tuo vėliau galima tikėtis anestetinio veikimo. 2. Inhaliuotų dujų parcialinio slėgio: kuo jis didesnis, tuo greičiau vyksta difuzija iš alveolių į kraują, todėl pradinė anestetikų dozė yra didesnė už palaikomąją. 3. Plaučių ventiliacijos greitis: kuo jis didesnis, tuo greičiau padidėja anestetiko parcialinis slėgis alveolėse ir kraujyje 4. Plaučių kraujataka: jei yra greita plaučių kraujotaka, tai anestetiko koncentracija kraujyje didėja lėtai. Cirkuliacinio šoko atveju, gerai kraujyje tirpstančių medžiagų veikimas pagreitėja. 5. Arterioveninės koncentracijos gradientas: tirpiems anestetikams patekus į labai gerai krauju aprūpinamus organus, dujų parcialinis slėgis mišriame veniniame kraujyje sumažėja. Eliminacija: Anestezija užbaigiama, vaistui persiskirstant iš smegenų į kraują ir pasišalinant per plaučius. Greičiau šalinami mažai kraujyje tirpūs vaistai. Remiantis šia savybe, buvo pradėti vartoti naujieji anestetikai (desfluranas, sevofluranas), juos vartojant ligoniai palyginti greitai atsigauna po anestezijos. Halotanas ir metoksifluranas yra suardomi kepenų fermentų. Ši eliminacijos savybė nedaro įtakos išėjimo iš nejautros būklės greičiui, tačiau padidina šių vaistų toksiškumą. Anestetiko minimali olveolinė koncentracija (MAC): MAC- tai alveolinė vaisto koncentracija, kuri 50%-čiai pacientų pašalina standartinį skausmo dirgiklį (50 iš 100 ligonių nebejaučia skausmo). MAC geriausiai atspindi anestetiko stiprumą. Kiekvienas anestetikas turi savo MAC, tačiau jo reikšmė, priklausomai nuo paciento amžiaus, širdies ir kraujagyslių sistemos būklės bei papildomai vartojamų vaistų poveikio, gali varijuoti. Įvertinus MAC reišmes, prieita išvados, kad yra tiesioginė priklausomybė tarp inhaliuojamų anestetikų dozės ir efekto. Kūdikių ir senyvo amžiaus žmonių MAC yra mažesnis, nei paauglių ar jaunimo. Kai tuo pačiu metu vartojami keli anastetikai jų MAC sumuojasi. Inhaliuojamųjų anestetikų poveikis: 1. Poveikis CNS: sumažina medžiagų apykaitą smegenyse, o tap pat kraujagyslių aktyvius neuronus, gerai rezorbuojasi, ilgas PEP, sukelia mieguistumą, dezorienta­ciją, sąveikauja su CNS slopinan­čiomis medžiagomis). Absansų gydymui: etosuksimi­das (pirmo pasirinkimo vaistas, slopina Ca sroves thalamus neuronuose, gerai rezorbuojasi, ilgas PEP, sukelia mieguistumą, nuovargį), valproinė rūgštis (bpadidina GABA koncentraciją, silpnai slopina GABA transami­nazę, Na kanalus, tinka ir toni­niams-kloniniams, generalizuo­tiems traukuliams, sutrikdo žarnyno veiklą, didėja kūno masę, slenka plaukai, hepatotoksiškas, teratogeniškas) Kiti vaistai: benzodiazepinai (diazepamas – į/v prie status epilepticus; klonazepamas – absansams ir miokloniniams priepuoliams; tolerancija ir sedacija), gabapentinas (GABA analogas, daliniams priepuoliams ir neuropatiniam skausmui, rezorbcija priklauso nuo amino­rūgščių pernešimo sistemos), lamotrigninas (blokuoja dažnas neuronų iškrovas, daliniams priepuoliams, veikia ir absansus, gali blokuoti Na kanalus, slopina jaudinančių peptidų išsiskyrimą), topiramatas (blokuoja epilepsinio sujaudinimo plitimą, gali blokuoti glutamatinius receptorius ir sustiprinti GABA-erginius proce­sus, teratogeniškas). 65. Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai. Uždegimą galima apibūdinti kaip nespecifinį daugelį ligų lydintį faktorių. Uždegimas gali būti ūmus arba chroniškas. Į uždegiminius procesus reaguoja imuninė sistema, todėl dauguma priešuždegiminių vaistų vienaip ar kitaip veikia imuninius procesus. Klasifikacija: Aspirinas yra salicilatų grupės atstovas. Kiti senesni neselektyvūs nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai – ibuprofenas, indometacinas ir kt.skiriasi poveikio trukme, analgetinėmis ir priešuždegiminėmis savybėmis, stiprumu. Ibuprofenas ir naproksenas pasižymi vidutiniu efektyvumu. Indometacinas turi stipresnį priešuždegiminį poveikį, ketorolakas – stipresnį analgetinį poveikį. Naujesnių nesteroidinių priešuždegiminių vaistų grupės pvz.galėtų būti celecoxibas ir rofecoxibas, kurie yra Cox-2 selektyvūs inhibitoriai. Veikimo mechanizmas: Ciklooksigenazė yra fermentas, kuris verčia arachidono rūgštį į endoperoksidą, kuris yra prostaglandinų pirmtakas. Ciklooksigenazė turi dvi pagrindines izoformas: Cox-1, Cox-2. Cox-1 yra sintezuojamas sveikose ląstelėse, tuo tarpu Cox-2 sintezė prasideda atsiradus uždegimui limfocituose ir polimorfinėse branduolinėse ląstelėse. Aspirinas ir kiti senesni nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai inhibuoja abi ciklooksigenazės formas, todėl sumažėja prostaglandinų (PG) ir tromboksanų sintezė visame organizme. Todėl nutrūksta ne tik PG dalyvaujančių uždegime, bet ir kitų PG formų, reikalingų normaliai gyvybinei veiklai, sintezė. Teoriškai Cox-2 selektyvūs inhibitoriai (naujesnės kartos vaistai) turėtų mažesnį poveikį kitoms PG rūšims. Pagrindinis skirtumas tarp aspirino ir kitų nesteroidinių priešuždegiminių vaistų yra tas, kad aspirinas acetilindamas ciklooksigenazę ją inhibuoja negrįžtamai, todėl jo poveikis yra ilgesnis, ilgiau trunka antiagregacinis poveikis, sutrikdomas normalus kraujo krešėjimas. Kiti vaistai ciklooksigenazę inhibuoja grįžtamai. Medžiagos kilusios iš arachidono rūgšties yra svarbūs uždegiminio proceso mediatoriai. Ciklooksigenazės inhibicija sumažina uždegimo plitimą nepakenkiant audiniams ar imuniniams procesams. Pirogenezę reguliuojantys PG sintezuojami smegenyse yra nuslopinami nesteroidinių priešuždegiminių vaistų, todėl krenta karštis. Analgetinis poveikio mechanizmas iki galo nėra išaiškintas. Farmakokinetika ir klinikinis panaudojimas: 1. Aspirinas Skiriamos skirtingos terapinės dozės: * maža dozė 72val.), Cyclopentolatum (2-12val.) ir Tropicamidum(0,5-4val.). Visi jie yra gerai rezorbuojami iš junginės maišelio į akį. 3. B R O N C H A I: Atropinas parenteraliai ilgai buvo skiriamas kvėpavimo takų sekrecijai sumažinti operacijų metu. Ipratropium – ketvirtinis antimusk.prepar. – yra inhaliuojamas bronchokonstrikcijai sumažinti sergant astma ar ūmia obstrukcine plaučių liga. Nors ne toks efektyvus kaip β agonistai, Ipratropium rečiau sukelia širdies aritmijas jautriems pacientamss. Jis turi labai nedaug antimuskar. efektų už plaučių, kadangi jis yra prastai absorbuojamas ir greitai metabolizuojamas. Ž A R N Y N A S: Atropinas, Methscopolaminum ir Propanthelinum buvo vartojami skrandžio opaligės (acid-peptic disease) atveju, siekiant sumažinti rūgščių sekreciją, bet jie nėra tokie efektyvus kaip H2 blokatoriai (kaip Cimetidinum) ir sukelia kur kas dažesnius ir sunkesnius šalutinius reiškinius. Pirenzepinum – M1 selektyvus blokatorius – gali būti kur kas naudingesnis skrandžio opos gydyme. Musk.blokatoriai tap pat gali būti vartojami sumažinti žarnyno spazmams ir pagreitėjusiai peristaltikai sumažinti esant praeinančioms(transient) diarėjoms, bet opioidai, kaip Diphenoxylatum, yra žymiai efektyvesni. 4. Š L A P I M O P Ū S L Ė: Glycopyrrolatum, Methoscopolaminum ir kt. gali būt vartojami švelnaus cistito atveju ar urologinių operacijų metu, siekiant sumažinti pūslės spazmus. Tolterodinum vartojamas stresiniam šlapimo nelaikymui. Glycopyrrolatum, Methoscopolaminum yra ketvirtinės molekulės, kurios gali turėti mažiau CNS efektų. Toksiškumas. Tradicinis atropino toksiškumo memo yra “ sausas kaip kaulas, aklas kaip šikšnosparnis, raudonas kaip burokas, pamišęs kaip skrybėlininkas”: 1. Numanomi antimuskarininiai efektai: Termoreguliacinio prakaitavimo bokada > hipertermija arba “atropininis karščiavimas”. Tai pavojingiausias antimuskarin. vaistų poveikis kuris yra potencialiai mirtinas kūdikiams. Atropino toksiškumas apibūdinamas jausmu “sausas kaip kaulas”,kadangi prakaitavimas, salivacija, lakrimacija yra stipriai sumažinamos ar sustabdomos. Vyresniems – papildomi toksinniai poveikiai akims (gali išsivystiti ūmi uždaro kampo glaukoma) ir šl.pūslei (galimas šlapimo sulaikymas, ypač vyrams su prostatos hiperplazija). Dažni įv. amžiaus grupių simptomai – vidurių užkietėjimas ir miglotas matymas. 2. Nenumanomi efektai(pagal periferinį autonominį poveikį): a) CNS: sedacija, amnezija, kliedesiai ar haliucinacijos (pamišęs kaip skrybėlininkas), gali atsirast traukuliai. Greičiausiai yra įtraukti centriniai muskarininiai receptoriai. b) Poveikis širdies ir kraujag.sistemai: Toksinės dozės gali blokuoti intraventrikulinį laidumą; šis poveikis ko gero nėra dėl muskarininės blokados ir yra sunkiai gydomas. Atsiranda odos, galvos, kaklo, liemens kraujagyslių dilatacija > atropininis karščiavimas gali būti šių vaistų perdozavimo požymis. Atropino ir jo grupės vaistų perdozavimas yra gydomas simptomatiškai; pvz., temperatūra kontroliuojama šaltais kompresais, traukuliai – diazepamu. Kontraindikacijos. Antimuskarininiai vaistai turi būti atsargiai skiriami kūdikiams dėl hipertermijos pavojaus. Vaistai santykinai kontraindikuotini asmeninms, sergantiems glaukoma, ypač uždaro kampo forma, ir vyrams su prostatos hiperplazija. 45. Ganglijus blokuojantys vaistai Klasifikacija. Nikotininių receptorių antagonistai yra skirstomi į ganglijus blokuojančius vaistus ir neuroraumeninių plokštelių blokatorius(periferinius miorelaksantus). Dabar Lietuvoje registruotų ganglioblokatorių neturim. Nevartojami, nes sukelia perdaug nepageidautinų reiškinių! Farmakodinamika.Nikotininių receptorių, esančių ganglijuose, blokatoriai veikia kaip konkurenciniai farmakologiniai antagonistai(nedepoliarizuojantys), nors yra įrodymų, kad jie taip pat gali blokuoti nikotininio kanalo porą. Farmakokinetika. Ketvirtiniai aminai (pvz., Hexamathonium) blogi pasisavinami, jei vartojami per os; antrinis – Mecamylaminum – geriau pasisavinamas iš virškinimo trakto, lengvai patenka į CNS. Buvęs panaudojimas. Šie vaistai buvo pirmieji efektyvūs antihipertenziniai vaistai. Hexamethonium(prototipas), Mecamylaminum ir keletas kitų ganglioblokatorių buvo plačiai naudojami šiai ligai gydyti. Deja, šalutiniai ganglijų blokavimo poveikiai hipertenzijos atveju buvo tokie sunkūs ( tiek simpatinis, tiek parasimpatinis skyriai yra blokuojami), kad pacientai negalėjo jų toleruoti ilgą laiką. ŽR. LENTELĘ INTERNETE “ Ganglioblokatorių efektai”. Trimethapan – neseniausiai klinikoje vartotas ganglioblokatorius (dabar irgi jo atsisakyta); jis blogai tirpsta lipiduose, neaktyvus vartojant per os, trumpo gyvavimo pusperiodžio; intraveninės inj. vartotos sunkiai pagreitėjusiai hipertenzijai (piktybinei hipertnzijai) gydyti ir kontroliuojamai hipotenzijai sukelti. Neseniai buvo susidomėta nikotininiais rec. CNS ir jų sąsajomis su priklausomybe nikotinui ir ryšiu su Tourette sindromu. Paradoksalu, bet tiek nikotinas (pleistro forma), tiek Mecamylaminum – ganglioblokatorius, patenkąs į CNS, pasirodė turintys naudos šiais atvejais. Nepageidautini reiškiniai.Kadangi gangliobokat. veikia simpatinę venų tonuso kontrolę, tai jie sukelia dažnai gydoma Phentolaminum. * Erekcijos sutrikimai: kartais naudojama tiesioginė Phentolaminum ar Yohimbinum(α2) injekcija vyrams impotentams. 2. Selektyvūs α blokatoriai. * Maža ir vidutinė sisteminė hipertenzija(Prazosinum ir kiti α1 blokatoriai). * Šlapimo sulaikymas ir jo prevencija vyrams su prostatos hiperplazija (α1 selektyvūs). Toksiškumas. Svarbiausi šalutiniai reiškiniai yra paprasčiausiai sustiprintas α blokuojantis poveikis; tai * ortostatinė hipotenzija * refleksinė tachikardija (neselektyvūs α blokat.) Phentolaminum ir Tolazolinum pasižymi vazodilataciniu poveikiu (ne per α rec.). Sergantiems koronarine širdies liga, tachikardija gali išprovokuoti krūtinės anginą. * vartojimas per os gali sukelti pykinimą ir vėmimą. * Pirma α1 selektyvių blokatorių dozė kai kuriems pacientams sukelia sustiprintą ortostatinį hipotenzinį atsaką. Dėl to pirma dozė paprastai yra nedidelė ir vartojama prieš pat einant miegoti. 51. β adrenoblokatoriai -Klasifikacija ir veikimo mechanizmas. Visi kliniskai naudojami beta blokatoriai yra konkurenciniai antagonistai. Ju prototipas- propanololis. Sios grupes vaistai klasifikuojami i pogrupius pagal selektyvuma β1 ar β2 receptoriams,pagal tai ar jis dalinis agonistas, vietinis anestetikas , ir lipofiliskuma. 1. Selektyvumas receptoriams. Beta-1 selektyvus (Beta-1 blokuoja > Beta-2 blokuoja) yra acebutolol, atenolol, esmolol, metoprolol ir kt. Jie naudojami pacientams kurie serga ir astma gydyti. Butoxamine , beta-2 blokatorius naudojamas tik tyrimams. Nadolol, propanolol, timolol yra tipiski neselektyvus betablokatoriai. 2. Libetalol yra netipiskas vaistas, blokuojantis ir alfa ir beta receptorius. 3. Daliniai agonistai. Dalinis agonizmas (simpatomimetinis poveikis) gali buti pranasumas gydant pacientus su astma, nes vartojant net didziausias ju dozes (pindolol, acebutolol) bus sukelta bronchodiliatacija.O pilni antagonistai,kaip propanolol, gali sukelti bronchospazmus pacientams su kvepavimo ligomis. 4. Vietiniai anestetikai. Vietinio anestetiko veikimas (membranu stabilizavimas) yra bloga savybe kai beta blokatoriai naudojami isoriskai akyje nes jie mazina apsauginius refleksus ir didina ragenos isopejimo rizika. Vietinio anestetinio poveikio neturi timolol,atenolol, esmolol ir kai kurie kiti. 5. Farmakokinetika. Daugelis sisteminiu vaistu buvo pagaminti chroniniam oraliniam naudojimui,bet biologinis prieinamumas ir poveikio trukme labai ivairuoja.Esmolol yra vienintelis trumpai veikiantis esteris betablokatorius,kuris naudojamas parenteraliai.Nadolol veikia ilgiausiai( 14 – 24 val.). Acebutolol ir atenolol yra maziau lipofiliski ir menkiau patenka i CNS. Acebutolol, metoprolol, pindolol veikia 3 –4 val. - Poveikis ir klinikinis panaudojimas. Dauguma betablokatoriu organu-lygio efektu yra nuspejami is nuo beta receptoriu priklausomu efektu simpatinio tonuso blokados. Beta blokatoriu klinikinis panaudojimas yra gana platus. Glaukomai gydyti naudojami timolol, betaxolol, carteolol, levobunolol ir metipranolol. Jie mazina krumplyno epitelio vandeninga sekrecija. Naudojami kaip vietiniai lasai. - Toksiskumas. Kardiovaskuliniai atvirkstiniai efektai yra bradikardija, atrioventrikuline blokada, sirdies nepakankamumas. Pacientai su kvepavimo ligomis gali tureti sunkiu astmos priepuoliu. Premonitoriniai hipoglikemijos simptomai (tachikardija,tremoras,nerimas) del insulino perdozavimo gali buti uzmaskuoti ir gliukozes mobilizavimas is kepenu gali sutrikti.CNS atvirstiniai poveikiai butu raminimas,miego sutrikimai, silpnumas ir pykinimas.Atenolol, nadolol turi maziau poveikio CNS nes del mazesnio lipofiliskumo ten nenueina. 52. Antisimpatikotonines (simpatikolitines) medziagos. Klasifikacija: Simpatikolitikai-blokatoriai: 1. α arba β receptoriu 2. nervu galuniu 3. gangliju 4. CNS simpatinio tonuso Sie vaistai simpatiniu nervu funkcijas veikia ivairiai. Rezultatas buna: Sumazejes venu tonusas,sirdies plakimo greitis,susitraukimo jega, sistolinis turis, periferinis pasipriesinimas. Tokiam ju poveikiui gana ryskus kompensatorinis atsakas ir atvirkstinis efektas. Jie klasifikuojami pagal tai, i kur veikia. Baroreceptorius jautrinantys: Karotidinio sinuso baroreceptoriu stimuliavimas sukelia simpatinio tonuso sumazejima ir parasimpatinio padidejima. Sie vaistai sukelia zymius atvirkstinius efektus. CNS aktyvus vaistai: α2 selektyvus agonistai (clonidine, methyldopa) sukelia simpatinio tonuso sumazejima aktyvindami α2 receptorius CNS. Jie patenka i CNS vartojant juos oraliai. Methyldopa smegenyse yra paverciamas metilnorepinefrinu. Clonidine ir methyldopa abu sumazina kraujospudi mazindami sinusini turi arba kraujagysliu pasipriesinima arba abu. Pagringinis kompensatorinis atsakas yra drusku sulaikymas. Staigus clonidine nutraukimas sukeltu hipertenzija,kuri gali buti gan sunki.Methyldopa kartais sukelia hematologini imunitoksiskuma,kartais progresuojanti I hemolitine anemija. Abu vaistai gali sukelti raminima, methyldopa labiau. Ganglioblokatoriai:Nikotininiai blokatoriai ( trimethaphan) kurie veikia ganglijus yra labai efektyvus,bet del savo salutinio poveikio nebenaudojami. Hexamethionium ir trimethaphan yra labai stiprus kraujospudi mazinantys vaistai. Pagrindinis kompensatorinis atsakas yra drusku sulaikymas.Toksiskumas del parasimpatines blokados- regejimo sutrikimas,viduriu uzkietejimas,seksualine disfunkcija, del simpatines blokados-seksualine disfunkcija,ortostatine hipotenzija. Postgangliniu simpatiniu nervu galuniu blokatoriai: Vaistai,kurie issekina adrenergines nervu galunes nuo norepinefrino atsargu ( reserpine) arba issekina ir blokuoja tu atsargu ismetima ( guanethidine) gali sumazinti kraujospudi. Pagrindinis kompensatorinis atsakas yra drusku sulaikymas. Didelemis dozemis abu vaistai labai efektyvus bet sukelia ir daug nepageidaujamu reiskiniu.Reserpine vis dar naudojamas nedidelemis dozemis kartu su kitais vaistais. Guanethidine dabar labai retai vartojamas. Reserpinas patenka i CNS ,o guanethidinas-ne.Abu ilgai veikia( nuo keliu dienu iki savaiciu). Svarbiausias reserpino toksiskumas yra elgesio depresija,del ko jo pasipriešinimą, todėl padidėja kraujo tekėjimo greitis smegenyse. To pasekoje gali padidėti intrakranialinis spaudimas. Didelė influrano koncentracija gali sukelti smaigalio - bangos aktyvumą, o taip pat raumenų traukulius. Azoto oksido MAC yra aukštas, todėl jis stipriai nuskausmina ir sukelia žymią amnezija. 2. Poveikis Širdies ir kraujagyslių sistemai: Vidutiniškai sumažina kraujo spaudimą, o taip pat kraujo srovę į kepenis ir inkstus. Enfluranas ir Halotanas slopina miokardą ir sumažina širdies galią. O tuo tarpu isofluranas išplečia periferines kraujagysles. Halotanas gali padidinti miokardo jautrumą katecholaminams, o tai gali būt aritmijos priežastis. 3. Poveikis kvėpavimo sistemai: Gali padidėti kvėpavimo dažnis, tačiau kvėpuojamasis tūris ir plaučių ventiliacija sumažėja, todėl padidėja CO2 kraujyje. Inhaliuojamieji anestetikai sumažina ventiliacinį atsaką į hipoksiją, net ir išėjimo iš nejautros metu. Mažiausiai šią sistemą veikia azoto oksidas. 4. Toksiškumas: Halotanas retai gali sukelti pooperacinį hepatitą pacientams, patyrusiems hipovoleminį šoką ar stiprų stresą. Metabolizuojant metoksifluraną susidaro fluoridai, kurie gali sukelti inkstų nepekankamumą po ilgalaikės anastezijos. Ilgas azoto oksido poveikis sumažina metionino sintezę, ko pasekmė yra megaloblastinė anemija. Jautriems pacientams po anastezijos halogenų hidrokarbonatais gali išsivystyti piktybinė hipertermija - jos metu iš skersaruožių raumenų endoplazminio tinklo išleidžiamas Ca2+, raumenys užspazmuojami, atsiranda hipertermija ir vegetacinės nervų sistemos labilumas. Tuomet skiriam dantroleną, o taip pat vaistus hipertermijai ir kardiovaskuliniam nestabilumui gydyti. 61. Neinhaliaciniai bendrieji anestetikai. Intraveninių anestetikų savybės Intraveniniai anestetikai * Dažniausiai naudojami įvadinei narkozei. * Tiopentalis dažniausiai naudojamas anestetikas, kaip antrojo pasirinkimo anestetikai  naudojami etomidatas, propofolis; suleidus į veną, pradeda veikti per 20 - 30s. Thiopentalum: * labai lipofiliškas barbitūratas; * greitai praeina hematoencefalinį barjerą, todėl greitai pradeda veikti;  veikimo trukmė trumpa (apie 5-10 min), nes greitai pasiskirsto į kitus audinius; * lėtai metabolizuojamas, gali kumuliuotis organizmo riebaluose; skiriant pakartotinai gali prailgėti veikimo laikas, pasireikšti nepageidaujami reiškiniai; * juo negalima palaikyti analgezinės stadijos; * siaura terapinė platuma (tarp dozės, sukeliančios anesteziją ir dozės, sukeliančios kardiovaskulinės sistemos slopinimą); * staigiai sušvirkštus į arteriją, galima sukelti kraujagyslių spazmą. Etomidatum: * poveikis panašus į tiopentalioį, bet greičiau metabolizuojamas; * mažesnė kardiovaskulinės sistemos ir kvėpavimo slopinimo rizika; * įvadinės narkozės metu gali sukelti nevalingus judesius ir po narkozės pykinimą ir vėmimą; * antinksčių žievės slopinimo rizika. Propofolum: * greitai metabolizuojamas, * labai greitas budimas; nesikumuliuoja, * gali būti vartojamas ambulatorinių chirurginių intervencijų metu. Ketaminum: * fenciklidino analogas; * manoma, kad  blokuoja  NMDA tipo gliutamato receptorius ir dėl šios priežasties jo sukeliamas poveikis yra kitoks, nei poveikis, kurį sukelia kiti intraveniniai anestetikai; * veikimo pradžia, palyginti,  lėta (2 - 5 min); * sukelia disociacinę anesteziją, kurios metu pasireiškia katatonija, amnezija ir analgezija, jos metų samonė pilnai neprarandama; * jis padidina kraujo spaudimą ir padažnina pulsą; * budimo metu gali pasireikšti disforija, haliucinacijos ir t.t. 62. Hipnosedaciniai vaistai. SEDATYVIAI-HIPNOTIŠKAI VEIKIANČIOS MEDŽIAGOS (migdomieji) Mažos migdomųjų dozės cns veikia panašiai kaip ir trankviliantai, todėl kartais jungiami į bendrą sedatyviai-hipnotiškai veikiančių medžiagų grupę. Klasifikacija ir farmakokinetika: Sedatyviai-hipnotiškai veikiantys vaistai sudaro heterogenišką cheminių medžiagų grupę. Visi jie priklausomai nuo dozės sukelia cns slopinimo efektą. Svarbiausi atstovai yra benzodiazepinai. Absorbcija ir pasiskirstymas organizme:dauguma šių vaistų yra tirpūs riebaluose, todėl gerai rezorbuojasi iš gastrointestinalinio trakto, lengvai patenka į smegenis. Vaistai, kurie yra labai tirpūs riebaluose pvz.tiopentalis greitai patenka i cns, todėl gali būti naudojama anestezijai. Tačiau tiopentalio veikimas cns yra ribotas, nes iš smegenų vaistas greitai patenka į kitus audinius. Metabolizmas ir ekskrecija:sedatyvūs hipnotiniai vaistai yra metabolizuojami ir jų ekskrecija vyksta tik per kepenis, dalyvaujant hepatiniams fermentams. Skirtingų vaistų metabolizmo greitis ir keliai skiriasi. Dauguma benzodiazepinų yra paverčiami aktyviais metabolitais su ilgu pusinės eliminacijos periodu. Kai kurie vaistai akumuliuojasi ir po kelių gali pasireikšti stiprus sedacinis poveikis. Stiprią sedaciją sukelia aktyvųs metabolitai. Lorazepamo metabolizmo kelias yra ekstrahepatinis, todėl nesusidaro aktyvūs metabolitai. Išskyrus fenobarbitalį, kuris pagrinde išskiriamas nepakitęs su šlapimu, barbituratai metabolizuojami oksidacijos būdu. Sedacinių hipnotinių vaistų poveikis cns gali trukti nuo kelių valandų (zaleplonas 40mg/L gali sukelti priepuolius ir aritmijas. Įspėjančių gastroenterologinių ar neurologinių simptomų gali nebūti. Teofilino plazmos klirensas labai įvairuoja. Jis metabolizuojamas kepenyse, todėl pacientams, sergantiems kepenų ligomis, koncentracija padidėja iki toksinės ribos. Normaliai suaugusiuose plazmos klirensas yra 0,69 ml/kg/min, vaikų greitesnis – 1-1,5 ml/kg/min., naujagimių ir kūdikių klirensas lėčiausias. Vartojamas vienas ar kartu su kortikosteroidais užtikrina ilgalaikę astmos kontrolę. Tai pigus geriamas preparatas, nors antibiotikais ir bismutu. Kombinuota terapija: Netikslinga kartu skirti antacidus ir H2 receptorių blokatorius. Nors skrandžio pH išlieka padidėjęs 24 val., tai neturi įtakos gijimo greičiui ar skausmo malšinimui. H2 receptorių blokatorius sumažina protonų siurblio inhibitoriaus (omeprazolum) efektyvumą, jei paskiriamas kartu. Antimuskariniai vaistai Cholino receptorių antagonistai dabar vartojami retai, kai nepadeda tradicinis gydymas. Europoje vartojamas pirenzepinum – antimuskarinis, reliatyviai selektyvus skrandžio M1 muskariniams receptoriams. Protonų siurblio inhibitoriai Tai benzimidazolo junginiai, negrįžtamai inhibuojantys skrandžio parietalinių ląstelių protonų siurblį, H+/K+ ATPazę. Tai yra provaistai, jie aktyvuojasi esant rūgštinei aplinkai. Manoma, kad veikia tik iš išorinės membranos pusės. Vienkartinė kasdieninė dozė efektyviai inhibuoja skrandžio rūgščių sekreciją 100%. Protonų siurblio inhibitoriai – omeprazolum, lansoprazolum, rabeprazolum, pantoprazolum. Efektyvus skrandžio, dvylikapirštės opų ir ūmaus gastroezofaginio refliukso gydymas per trumpą laiką – 4-8 savaites. Vartojant mažesnėmis dozėmis apsaugo nuo opų pasikartojimo, ezofagito. Jie geriau nei H2receptorių antagonistai ir misoprostolum gydo nesteroidinių priešuždegiminių vaistų sukeltas opas. Taip naudojami esant patologiniams hipersekrecijos sindromams – Zolongerio-Elisono sindromas, daugybinės endokrininės neoplazijos, sisteminė mastocitozė. Protonų siurblio inhibitoriai gali būti naudojami kombinuotoj terapijoj gydant H. pylori infekciją. Skiriamas clarithromycinum 14 dienų arba clarithromycinum ir ampicillinum su protonų siurblio inhibitoriumi 10 dienų. Kadangi maksimaliai sumažinamas rūgštingumas, nebelieka barjero bakterinei invazijai, gali atsirasti hipergastrinemija. Žiurkėms ilgai vartojamos didelės dozės omeprazolum sukelia skrandžio karcinoidinius tumokus. Tiriant žmones tokių duomenų negauta. Gleivinę apsaugantys preparatai Sucralfatum Sucralfatum - ar aliuminio sukrozės sulfatas, tai sulfatuotas disacharidas, naudojamas peptinių opų gydymui. Veikimo mechanizmas nėra iki galo ištirtas. Manoma, kad vyksta polimerizacija ir selektyvus prisijungimas prie nekrotizavusio opos audinio ir sudaro barjerą rūgštims, pepsinui, tulžiai. Be to, sucralfatum gali tiesiogiai absorbuoti tulžies rūgštis. Taip pat stimuliuoja endogeninių prostaglandinų sintezę. Blogai rezorbuojamas, todėl mažai patenka į sisteminę cirkuliaciją, tačiau pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, preparato kraujyje padaugėja. Vartojama po 1 g 4 kart per dieną ant tuščio skrandžio. Sucralfatum reikia rūgštinės pH aktyvacijos, todėl neturėtų būti vartojamas su antacidais, protono siurblio inhibitoriais, H2 receptorių antagonistais. Koloidiniai bismuto tirpalai Selektyviai jungiasi prie pažeistos opos srities, ją uždengdamas ir apsaugodamas nuo rūgščių ir pepsino. Manoma, kad veikia ir kiti mechanizmai – pepsino inaktyvacija, stimuliuojama apsauginių gleivių sintezė, padidėja prostaglandinų sintezė, galbūt netgi turi antimikrobinį poveikį H.pylori. Vartojant kartu su antibiotikais (metronidazolas, tetraciklinas) opų gijimas siekia 98%. Naudojamas bismuto subsalicilatas ar tripotassium dicitrato bismuthatum klinikiniuose tyrimuose parodė, kad lyginant su placebo yra efektyvūs gydant tiek skrandžio, tiek ir dvylikapirštės opas. Minimalūs šalutiniai reiškiniai, nepastebėta encefalopatijos reiškinių, priešingai nei ilgai vartojant kitus bismuto junginius. Carbenoxolonum Tai yra sintetinis derivatas iš glycyrrhizic(saldymedžio) rūgšties. Efektyvus gydant tiek skrandžio, tiek ir dvylikapirštės opas. Veikimo mechanizmas nėra visai aiškus, manoma, kad padidėja mucininių gleivių sintezė, sekrecija ir kokybinės savybės. Nors opų gijimas yra efektyvus, tačiau klinikinis panaudojimas yra ribotas dėl pašalinių efektų – veikia aldosterono sekreciją, dėl to vystosi hipertenzija, skysčių susilaikymas, hipokalemija. Prostaglandinai Misoprostolum yra PGE1 metilo analogas. Apsaugo nuo opų atsiradimo vartojant nesteroidinius priešuždegiminius vaistus. PG sintetina skrandžio gleivinė ir jie turi citoapsauginį poveikį. Tačiau dozės, reikalingos opų gijimui veikia kitus mechanizmus - PG inhibuoja skrandžio sulčių sekreciją, slopindamas nuo histamino priklausomą cAMP sekreciją. (cAMP yra vienas iš pagrindinių faktorių didinančių nuo histamino priklausomą rūgščių sekreciją). Misoprostolum priklausomai nuo dozės sukelia diarėją. Kadangi stimuliuojamai veikia gimdą yra kontraindikuotinas moterims planuojančioms nėštumą ar nėščioms. Profilaktiškai skirti šiuos vaistus vartojant nesteroidinius priešuždegiminius vaistus netikslinga. Misoprostolum ar protonų siurblio inhibitorius rekomenduojama skirti profilaktiškai pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurie gydosi nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistais. 73 Gimdą`veikiančios medžiagos A Prototipai: Gimda yra labai jautri skalsių alkaloidams artėjant nėštumo pabaigai, tačiau mažiau jautri kitu nėštumo laikotarpiu. Ergonovinas yra tipiškas skalsių alkaloidas. Jis ir ergotaminas simuliuja gimdos lygiuosius raumenis. B Efektai gimdai: artėjant gimdymo terminui pasireiškia stipri gimdos raumens kontrakcija. Ankstyvo nėštumo metu ir gimdoje nesant nėštumo norint sukelti tokį efektą reikia daug didesnių skalsių alkaloidų dozių. Po placentos užgimimo ergonovinas ir ergotaminas gali sukelti naudingą gimdos kontakciją, kuri sumažina kraujo netekimą. C Klinikinis panaudojimas: ergotaminas ir ergonovinas yra efektyvūs veiksniai mažinant kraujavimą po gimdymo. D Toksiškumas: gali būti sukelti žymūs gimdos susitraukimai. Vystantis nėštumui gimda tampa progresuojančiai jautri skalsių alkaloidams. Kita vertus abortai reti, tačiau dauguma akušerių nėštumo metu rekomenduoja vengti skalsių alkaloidų preparatų arba vartoti koncervatyviomis dozėmis. PS. Opioidai gali sumažinti gimdos raumens tonusą, kas gali prisidėti prie užsitęsusio gimdymo. padarius 10 dienų pertrauką. Pastoviai per os vartojami organiniai nitratai susilpnina priepuoliams nutraukti vartojamo nitroglicerino poveikį. 2. Nitratų koncerageninis veikimas. Nitratai ir nitritai jungiasi su aminais, sudarant nitrozaminus. Nitrozaminai yra kancerogenai, kurie gali sukelti auglių vystymąsi. 3. Ortostatinė hipotenzija. 4. Galvos skausmai. 5. Tachikardija., alkoholiu. b) adrenoblokatoriai. Propranololas. Propranololas – medžiaga, blokuojanti ß-adrenoreceptorius, - plačiai naudojamas kraujospūdžio mažinimui sergant lengva ir vidutinio sunkumo hipertenzijos forma. Kontraindikacijos. Šios medžiagos nevartojamos, išsiliejus kraujui į smegenis bei padidėjus intrakranialiniam spaudimui. Atsargiai vartojami sergant glaukoma, ūmiu miokardo infarkto periodu, sutrikus inkstų funkcijai, kartu su antihipertenzinėmis medžiagomis Veikimo mechanizmas. Propranololas blokuoja katecholaminų poveikį ß1-adrenoreceptorius ir ß2-adrenoreceptorius. Propranololo efektas iš dalies susijęs su renino – angiotenzino – aldosterono sistemos aktyvumo mažinimu. Jo poveikyje mažinamas arterinis kraujospūdis. Farmokakinetika. Propranololo poveikis yra stipresnis vartojant jį į vidų, negu intraveniniu būdu. Pastaruoju būdu jis praeidamas per kepenis inaktyvuojamas. Pusinės eliuminacijos periodas 3-6 valandos. Toksiškumas. 1. Pagrindiniai pašaliniai efektai susiję su širdies, kraujagyslių ir bronchų ß-adrenoreceptorių blokada. Ypač pavojingos tokios blokados pasekmės žmonėms, sergantiems astma, kraujagyslių nepakankamumu ir diabetu. 2. Nutraukimo sindromas. Ilgai vartojant propranololą kai kuriems asmenims nutraukus jo vartojimą arsiranda nutraukimo sindromas, kuris pasireiškia nerimu, tachikardija, krūtinės anginos paaštrėjimu arba arterinio spaudimo padidėjimu. c) verapamilis. Jis yra kalcio antagonistas. Jo poveikyje blokuojami kalcio kanalai. Jam veikiant, mažiau kalcio patenka į miokardą ir kraujagyslių lygiuosius raumenis, miokarde padaugėja kalio. Sveikiems žmonėms ir sergantiems krūtinės angina, verapamilas sumažina miokardo kontraktiliškumą, kartu ir deguonies sunaudojimą širdyje, sumažina širdies kraujagyslių pasipriešinimą, t.y. pagerina vainikinę kraujotaką. Farmokakinetika. Verapamilis gerai rezorbuojasi iš virškinimo trakto. Inaktyvuojamas demetilinant ar konjuguojant. Išsiskiria su šlapimu ir tulžimi. Efektas trunka 4-6 valandas. Vartojamas per os ir į veną. Toksiškumas. Verapamilis paprastai gerai toleruojamas, tačiau kartais nuo jo ligonį pykina, svaigsta galva, o švirkščiant į veną, gali sumažėti kraujospūdis. Kontraindikacijos. Varapamilio negalima vartoti, esant kardiogeniniam šokui, hipotonijai, didesniam širdies nepakankamumui, bradikardijai, atrioventrikulinei blokadai. 77. Vaistai, vartojami hipertenzinės ligos gydymui (diuretikai, antisimpatotonikai, alfa ir beta adrenoblokatoriai, vazodilatatoriai, kalcio kanalų blokatoriai, AKF inhibitoriai). Kraujagyslių tonusą reguliuoja : CNS; Baroreceptoriai; Endokrininių liaukų hormonai adrenalinas, aldosteronas, vazopresinas); Instų gaminamos medžiagos (reninas, PG, bradikininai); Audinių medžiagų apykaitos produktai (adenozinas, ATF, pieno rūgšt., CO2). Preparatai mažina kraujagyslių (dažniausiai arterijų ir arteriolių) lygiųjų raumenų tonusą. Preparatai skirstomi: - neurotropiniai - veikia kraujagysles, reguliuojant sisteminę grandį; - miotropiniai - tiesiogiai veikia kraujagyslių lygiųjų raumenų tonusą. Dalis praparatų mažina kraujospūdį - kitaip vadinami antihipertenziniai viastai. Skirstomi: Diuretikai: mažina kraujospūdį, kai iš organizmo pasišalina Na+ ir mažėja kraujo tūris. Simpatolitiniai: mažina kraujospūdį mažindami kraujagyslių periferinį pasipriešinimą, širdies aktyvumą ir didindami venų deponavimą. 1. Tiesioginiai vazodilatatoriai: atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis. 2. Medžiagos blokuojančios angiotenzino poveikį. I. Diuretikai. Mažina kraujospūdį mažindami Na+ atsargas organizme, kartu mažėja kraujo tūris ir širdies kraujo išmetimas. Daugumai pacientų šie prepratai sumažina kraujospūdį 10 - 15mm Hg, todėl gydant lengvas hipertenzijos formas galima apseiti tik šiais preparatais. Tiazidiniai diuretikai vartojami lengvoms ir vidutinėms hipertenzijos formoms gydyti esant normaliai inkstų funkcijai ir širdies darbui. Daug stipresni diuretikai veikiantys Henlės kilpos srityje vartojami sunkioms formoms gydyti, kai naudojami keli preparatai, kurie sulaiko Na+ (pvz. esant inkstų nepakankamumui ir kepenų cirozei). Indopamidas, tiazidinis sulfanilamidas, kuris veikia ne tik kaip diuretikas bet ir turi vazadilatacines savybes. Amiloridas inhibuoja lygiųjų raumenų atsaką į susitraukimo stimulus. Diuretikai vartojami vieni arba kartu su kitomis medžiagomis. Ilgai juos vartojant didėja renino sekrecija ir simpatinių nervų tonusas, todėl diuretikų veikimas silpnėja. Jų veikimą stiprina -adrenoblokatoriai ir simpatolitinės medžiagos. II. Simpatolitiniai preparatai: * Centrinis veikimas (klofelinas, metildopa) * Periferinis veikimas (oktadinas) * Kartu (rezerpinas) * Šie preparatai slopina simpatinių nervų sistolinius impulsus siunčiamus kraujagyslėms. * mažina noradrenalino koncentraciją kraujo plazmoje; * mažina širdies minutinį turį; * mažina periferinių kraujagyslių pasipriešinimą; * didina cirkuliuojančio kraujo kiekį!!!!! 1. Metildopa Šiuo praparatu gydomos lengvos ir vidutinės hipertenzijos formos. Šis vaistas mažina kraujospūdį mažindamas periferinių kraujagyslių pasipriešinimą ir širdies susitraukimo dažnį. Metildopa nepakeičia daugumos kardiovaskulinių refleksų, todėl kraujospūdį mažina nepriklausomai nuo kūno padėties pasikeitimo. Preparatas geras tuo, kad sumažina inkstų kraujagyslių pasipriešinimą. Farmakokinetika Apie 2/3 medžiagos ekskretuojama per inkstus. T1/2 - 2 val. Inkstų funkcijos pažeidimas mažina preparato klirensą. Į smegenis patenka aromatinių aminorūgščių transporto aktyvacijos dėka. Maksimalus veikimas pasireiškia po 4-6 val. ir efektas išlieka ~ 24 val, dėl matabolitų susikaupimo organizme. Toksiškumas Sulėtėjimas, silpnumas, nuovargis, galvos svaigimas, Skrandžio gleivinėje gaminasi vidinis antianeminis faktorius, kuris jungiasi su cianokobalaminu. Toks kompleksinis junginys nunešamas į plonąją žarną prie specifinių mikrogaurelių vietų – receptorių. Čia vitaminas B12 atsipalaiduoja ir rezorbuojasi. Patekęs į kraują vitaminas B12 jungiasi su specifiniais baltimais – I ir II transkobalaminu – ir nunešamas į organus. Iš organizmo vitaminas B12 išsiskiria su šlapimu (nadideliais kiekiais). Daugiau jo išsiskiria aktyvia forma su tulžimi. Vartojimas. Cianokobalaminas vartojamas esant jo trūkumui organizme ir profilaktiškai. Gydant hipovitaminozę ir avitamnozę, atsiradusią dėl nepakankamo vitamino B12 kiekio ir sutrikus jo rezorbcijai, kai vidinio antianeminio faktoriaus gaminasi pakankamai. Sutrikus vidinio antianeminio faktoriaus sintezei, atrofuojasi skrandžio glaeivinė. Tokiu atveju švirkščiant, kai kurie ligos simptomai išnyksta per kelias savaites arba mėnesius, tačiau jo rezorbcija dėl minėtų pažeidimų nebeatsistato. Dėl to tokiems ligoniams vitaminą B12 reikia vartoti visą gyvenimą. Nepageidaujamas veikimas. Vitaminas B12 gali alergizuoti organizmą. Kontraindikcijos . Jeigu pasireiškia alerginės reakcijos, cianokobalanino vartoti negalima. Atsargiai jį turi vartoti sergantis tromboembolinėmis ligomis. Folio rūgštis Folio rūgšties trūkumas vystosi nuslopinus žarnyno mikroflorą, nėštumo metu, sergant kai kuriomis ligomis. Trūkstant folio rūgšties, sutrinka audinių,kuriuose DNR apykaita yra intensyvi, funkcija. Ligos simtomai primena vitamino B12 avitaminozę, tačiau šiuo atveju nesutrinka mielino susidarymas, dėl to nebūna neurologinių simtomų. Veikimo mechanizmas. Folio rūgštis dalyvauja DNR sintezėje. Farmakokinetika. Vartojama per os, folio rūgštis rezorbuojasi plonojoje žarnoje. Kraujyje frolio rūgštis virsta įvairiomis aktyviomis formomis(kofermentais) ir pasiskirsto įvairiuose audiniuose. Daugiausia jos susikaupia kepenyse, kur, veikiant fermentui reduktazei, susidaro tetrahidrofolinė rūgštis, kuri svarbi amino ir nukleino rūgščių biosintezei. Šiai rūgščiai susidaryti būtina askorbino rūgštis. Jeigu jos yra per mažai, vystosi antrinis folio rūgšties trūkumas. Iš organizmo išsiskiria su šlapimu nepakitusi ir metabolitų pavidalu. Vartojimas. Folio rūgštis vartojama tada, kai jos trūksta organizme, ir profilaktiškai: skiriama moterims nėštumo metu, kudikiams, nepilnavertiškai besimaitinantiems asmenims. Gydant piktybinę anemiją folio rūgštis vartojama kartu su vitaminu B12 . Vartoti vieną folio rūgštį šiuo atveju negalima, nes ji panaikina kraujo pakitimus, o nervų sistemos pakitimai vystosi toliau. Nepageidaujamas veikimas. Vartojant folio rūgštį, alerginės bei kitokios reakcijos labai retos. 80. ANTIHEMORAGINIAI VAISTAI (VITAMINO K PREPARATAI, KREŠĖJIMO FAKTORIAI, ANTIFIBRILIZINAI) Šiai grupei priskiriami skirtingos struktūros preparatai, skatinantys fibrininių trombocitinių trombų susidarymą. 1. Krešėjimo faktoriai. Fibrinogenas. Tai kraujo plazmos baltymas, natūralus kraujo krešėjimo faktorius, glikoproteinas, sintezuojamas kepenyse. Iš jo per 2 stadijas susidaro febrilinis baltymas fibrinas: I stadijoje, katalizuojant trombinui, susidaro tirpus fibrino monomeras, o II – katalizuojant XII faktoriui, bei esant kalcio jonų susidaro netirpus fibrino polimeras. Padidėjus fibrinogeno koncentracijai kraujyje, padidėja fibrino kiekis ir formuojasi krešuliai. Vartojamas kaip hemostazinė priemonė. Fibrinogenas švirkščiamas į veną kraujojant, ypač dėl fibrinogenų stokos. Negalima jo vartoti, kai yra padidėjęs kraujo krešumas, sergant tromboembolinėmis ligomis, miokardo infarktu. Trombinas. Kraujyje trombinas susidaro iš protrombino. Protrombinas yra kraujo plazmos glikoproteinas, kurį sintezuoja kepenys. Jo sintezei būtinas vitaminas K. Sutrikus kepenų funkcijai arba trūkstant vitamino K, protrambino kraujyje sumažėja. Kartu mažėja ir kraujo krešumas. Veikiant tromboplastinui, kalciui, V ir VII kraujo krešėjimo faktoriams iš protrambino susidaro trombinas. Pastarasis skatina fibrino susidarymą iš fibrinogeno. Padidėjus fibrino koncentracijai kraujyje, padaugėja fibrino ir susidaro krešuliai. Trombinas vartojamas tik lokaliai, stabdyti kraujavimui iš smulkiųjų kraujagyslių. Jo nei švirkšti, nei dėti ant stambių pažeistų kraujagyslių negalima, nes susidaro trombai. 2. Antifibrinolizinai. Veikimo mechanizmas ir efektai. Šios grupės preparatai slopina fermentus, kuriems veikiant profibrinolizinas virsta fibrinolizinu. Jie slopina ir jau susidariusio fibrinolizino veikimą. Dėl to fibrino mažiau suskyla ir greičiau susidaro krešulys. Kadangi šie preparatai slopina fermentus, tai sumažėja ir bradikinino susidarymas bei kininų sistemos aktyvumas. Farmakokinetika. Vartojant per os, efektas pasireiškia per pirmas 2 valandas ir trunka iki 8 valandų. Švirkščiant į veną, efektas pasireiškia taip pat ir trunka iki 2-4 valandų. Antifibrinolizinai išsiskiria per 24-48 valandas pro inkstus su šlapimu daugiausia nepakitę ir 10-15% metabolitų pavidalu. Jeigu inkstų funkcija yra sutrikusi, preparatai išsiskiria lėčiau ir gali kumuliuotis. Vartojimas. Vartojami kraujavimui stabdyti, ypač jeigu yra suaktyvėjusi fibrinolizė (po chirurginių operacijų, sergant kraujo ligomis, kepenų ciroze) arba kininų susidarymas (ūminė alergija, acidozė, hipoksija). Napageidaujamas veikimas ir kontraindikacijos. Preparatai mažai toksiški, jie gali alergizuoti organizmą, sukelti galvos svaigimą, pykinimą, vėmimą. Jeigu šios grupės preparatai švirkščiami į veną greitai, gali sumažėti kraujospūdis, sutrikti širdies ritmas. Jų negalima vartoti sergant tromboze bei esant polinkiui į ją, taip pat kai yra stipriau sutrikusi inkstų funkcija. 81. ANTIKOAGULIANTAI (TIESIOGINIAI IR NETIESIOGINIAI ANTIKOAGULIANTAI ), ANTIAGREGANTAI Antikoaguliantams priskiriami preparatai, kurie slopina kraujo krešėjime dalyvaujančių faktorių biosintezę arba veikimą, ir dėl to sutrikdo fibrininio trombo susidarymą bei pailgina krešėjimo laiką. Tiesioginiai antikoaguliantai. Jie tiesiogiai veikia kraujyje esančius kraujo krešėjimo terapijos yra dažnai asocijuotos su kalio išeikvojimu, kadangi natrio sumažėjęs krūvis pasireiškia surenkamuosiuose kanalėliuose. Diabetikai gali turėti žymią hiperglikemiją. Serumo šlapimo rūgšties ir lipidų lygis yra irgi pakilęs kai kuriems pacientams. Tiazidai yra sulfonilamidai ir gali sukelti sulfonilamidinę alergiją. 2. Kalį tausojantys diuretikai. Prototipai ir veikimo mechanizmas: Spironolactonum, steroidinis derivatas, yra farmakologinis aldosterono antagonistas surenkamuosiuose kanalėliuose. Taip pat blokuodamas intraceliulinius aldosterono receptorius, spironolactonum mažina genų, kontroliuojančių natrio jonų kanalų ir Na+/K+ ATP‘azės sintezę, ekspresiją. Amiloridum ir triamterenum veikia blokuodami natrio kanalus toje pačioje nefrono dalyje. Spironolactonum turi lėtą pradžią ir veikimo offset. Amiloridum ir triamterenum veikimo trukmė yra 12 – 24 valandos. Efektai: Visi trys šios klasės vaistai sukelia padidėjusį natrio klirensą ir sumažėjusią kalio ir vandenilio jonų ekskreciją, todėl apibūdinamas kaip kalį tausojantys diuretikai. Jie gali sukelti hiperkaleminę metabolinę acidozę. Klinikinis panaudojimas: Kalio išeikvojimas sukeltas lėtinės kilpinių ir tiazidinių diuretikų terapijos, jei nėra kontroliuojama kalio papildų dietos, bus dažniausiai gydoma šiais vaistais. Pagrindinė veikimo forma yra kombinuojant tiazidus ir kalį tausojančius diuretikus vienoje piliulėje. Aldosteronizmas (e.g. pakilęs serumo aldosterono lygis, kurį sukelia cirozė) yra svarbi indikacija spironolactonum. Aldosteronizmas taip pat yra heart failure požymis ir buvo pastebėta, kad ilgo poveikio spirolactonum turi žymios naudos šioje sąlygoje. Dalis šių efektų gali įvykti širdyje, veikimas dar neaiškus. Toksiškumas: Pats svarbiausias toksiškas efektas yra hiperkalemija. Šie vaistai niekada neturėtų būti duodami su kalio papildais. Kiti aldosterono antagonistai (tokie kaip ACE inhibitoriai ir angiotenzino receptorių inhibitoriai), jei vartojami visiškai, turi būti naudojami su dideliu atsargumu. Spironolactonum gali sukelti endokrininius nenormalumus, įskaitant ginekomastiją, anti – androgeninius efektus. Osmosiniai diuretikai. Prototipai ir veikimo mechanizmas: Manitolum, osmosinių diuretikų prototipas, yra leidžiamas į veną. Kiti vaistai dažnai priskirti prie manitolum (bet retai naudojami) susideda iš glicerino, isosorbido ir šlapalo. Dėl savo lengvo prasifiltravimo per glomerulą bet silpnos reabsorbcijos iš kanalėlių, manitolum kanalėlyje sulaiko vandenį savo osmosinio efekto savybėmis. Šio poveikio pagrindinė lokalizacija yra proksimaliniame vingiuotame kanalėlyje, kuriame vyrauja dižioji dalis izoosmotinės reabzorbcijos. Vandens reabzorbcija sumažėja nusileidžiančiojoje Henlės kilpos dalyje ir surenkamajame kanalėlyje. Efektai: Šlapimo tūris padidėja. Dauguma ištirpusių medžiagų bus ekskretuojamos dideliais kiekiais, nebent jos bus aktyviai reabzorbuotos. Natrio ekskrecija dažniausiai yra padidėjusi, kadangi šlapimo tėkmės greitis kanalėliuose yra žymiai pagreitėjęs ir natrio pernešėjai negali pakankamai greitai reguliuoti tūrio. Manitolum taip pat gali sumažinti smegenų tūrį ir intrakranijinį spaudimą osmotiškai ištraukiant vandenį iš audinio į kraują. Panašūs efektai sukeliami ir akyje. Klinikinis panaudojimas: Šie vaistai yra naudojami palaikyti didelę šlapimo tėkmę (e.g. kai inkstų kraujo tėkmė yra sumažėjusi ir esant ištirpusių medžiagų perkrovimo sąlygoms dėl sunkios hemolizės ir rabdomiolizės). Manitolum ir keletas kitų osmotinių vaistų yra naudingi mažinant intraokulinį spaudimą esant ūmiai glaukomai ir intrakranijinį spaudimą esant neurologinėms būklėms. Toksiškumas: Vandens pašalinimas iš intraceliulinio skysčio gali sukelti hiponatremiją ir plaučių edemą. Dėl vandens pašlinimo gali sekti hiponatremija. Dažnai pasitaiko galvos skausmas, pykinimas, vėmimas. 3. Antidiuretinių hormonų agonistai ir antagonistai. Prototipai ir veikimo mechanizmas: Antidiuretinis hormonas (ADH) ir desmopressinum yra antidiuretinio hormono agonistų prototipai. Jie yra peptidai ir turi būti skiriami parenteraliai.Demeclocyclinum ir ličio jonai yra ADH antagonistai, kurie skiriami per os. ADH palengvina vandens reabzorbciją iš surenkamojo kanalėlio aktyvuodamas adenilatciklazę. Padidėjęs cAMP kiekis sukelia papildomų vandens kanalų įterpimą į surenkamojo kanalėlio membraną. Demeclocyclinum ir litis inhibuoja ADH veikimą keliuose tolesnės cAMP gamybos taškuose ir galimas daiktas trukdo vandens kanalų įterpimą į membranas. Efektai ir klinikinis panaudojimas: ADH ir desmopressinum sumažina šlapimo kiekį ir padidina jo koncentraciją. ADH ir desmopressinum yra naudingas neryškiam hipofiziniam diabetui. Jie yra nevertingi nefrogeninės kilmės ligoms, bet gali būti vartojamas ribojant druskas, tiazidus ir kilpinius diuretikus. Šis gydymas sumažina kraujo tūrį, labai didelį dirgiklį proksimalinių kanalėlių reabzorbcijai. Tokiu būdu proksimalinis kanalėlis dalinai pakeičia nepakankamą surenkamųjų kanalėlių koncentravimo funkciją. ADH antagonistai priešinasi ADH veikimui ir kiti natūraliai veikiantys peptidai kurie veikia per tuos pačius V2 receptorius. Tokie peptidai yra produkuojami kokio nors tumoro (e.g. smulkių ląstelių plaučių carcinomos) ir gali sukelti žymų vandens sulaikymą ir pavojingą hiponatremiją. Šis neatitinkamas ADH sekrecijos sindromas (syndrome of inappropriate ADH secretion – SIADH) gali būti gydomas demeclocyclinum. Litis irgi veikia, bet sukelia didesnį toksiškumą. Toksiškumas Veikiant ADH ir desmocyclinum didelis vandens kiekis gali sukelti pavojingą hiponatremiją. Kai kuriems ligoniams didelės dozės gali sukelti hipertenziją. Vaikams iki 8 metų amžiaus desmocyclinum (kaip ir kiti tetraciklinai) sukelia kaulų ir dantų anomalijas. Litis sukelia neryškų nefrogeninį diabetą kaip toksinį efektą. Litis niekada nenaudojamas gydyti SIADH dėl kitų savo toksiškumų. pykinimas, abdominalinės spazmos ir alerginės reakcijos. Perdozavimas gali sukelti hiponatriemiją. Kontraindikuotas žmonėms su koronarinės krjt sutrikimais. 97. Dezinfekuojančios medžiagos ir antiseptikai. Fenolas ir jo dariniai. Formaldehido dariniai. Antimikrobiniai dažų preparatai Dezinfektantas yra priemonė, naudojama naikinti mikroorganizmus negyvoje aplinkoje. Antiseptikas yra naudojamas inhibuoti bakterijų augimą in vitro ir kontakte su gyvų audinių paviršiais. Dezinfektantai ir antiseptikai neturi selektyvaus toksiškumo, todėl jų klinikinis panaudojimas yra ribotas. Dauguma antiseptikų slopina žaizdų gijimą. Alkoholiai, aldehidai ir rūštys: Etanolis (70 proc.) ir izopropanolis (70-90 proc.) yra efektyvūs odos antiseptikai nes denatūruoja mikrobų baltymus. Formaldehidas, kuris taip pat denatūruoja bakterijų baltymus, yra per daug dirginantis vietiniam naudojimui, bet yra naudojamas instrumentų dezinfekcijai. Acto rūgštis naudojama chirurginiams rūbams ir veikia prieš gram-neigiamas bakterijas, įskaitant pseudomonas, kai naudojamas šlapimo takų drėkinimui ir ir išorinėje ausyje. Salycilo rūštis svarbi gydant dermatofitines infekcijas. Halogenai: Jodo tinktūra yra efektyvus antiseptikas sveikai odai ir, nors gali sukelti dermatitą, yra dažnai naudojama odos paruošimui prieš imant kraujo mėginius. Jodas komplekse su povidonu yra plačiai naudojamas, ypač kaip priešoperacinis antiseptikas, tačiau tirpalai gali tapti užkrėsti aerobinėmis gram-neigiamomis bakterijomis. Hipochloritinė rūgštis susidarius chlorą ištirpinus vandenyje yra antimikrobinė. Tai yra pagrindas chloro naudojimui vandens dezinfekcijai. Organinės medžiagos susiriša su chloru, taip sukeliamas apsauginis antimikrobinis poveikis. Pateiktame vandens mėginyje šis procesas vadinamas “chloro pareikalavimu”, kadangi chloro sugebėjimas surišti organines medžiagas turi būti viršytas dar prieš baigiant naikinti bakterijas. Dauguma vandeninių chloro preparatų nenaikina visų bakterijų arba entamoeba cistų. Natrio hipochloritas yra aktyvus namuose naudojamų baliklių komponentas. Ligų prevencijos ir kontrolės centras 1:10 tirpalą rekomenduoja esant kraujo, galinčio turėti ŽIV arba hepatito B virusus, išsiliejimams. Oksiduojančios medžiagos: Vandenilio peroksidas sukelia trumpą antimikrobinį veikimą per molekulinio deguonies išskyrimą. Preparatas yra naudojamas burnos ertmės skalavimui, žaizdų valymui ir kontaktinių linzių dezinfekavimui. Kalio permanganatas yra efektyvus antibakterinis preparatas, bet turi trūkumą dėl nuolat paliekamų rudų dėmių ant odos ir rūbų. Sunkieji metalai: gyvsidabris ir sidabras nusodina baltymus ir inaktyvuoja fermentų sulfidines grupes, bet yra retai naudojami dėl toksiškumo. Organinės medžiagos kaip Nitromersolis ir Thimerosalas dažnai sukelia hiperjautrumo reakcijas, bet naudojami vakcinų, antitoksinų, ir imuninių serumų koncervavimui. Merbrominas yra silpnas antiseptikas ir audinius dažo šviesiai raudona spalva. Praeityje sidabro nitratas buvo naudojamas naujagimių gonokokinės ophthalmijos profilaktikai, bet buvo pakeistas į vietiškai veikiančius antibiotikus. Sidabro sulfadiazinas (sulfonamidas) mažina bakterijų kolonizaciją nudegimų vietose. Chlorinti fenoliai: Dėl savo toksiškumo fenolis pats vienas yra naudojamas tik kaip negyvų paviršių dezinfektantas. Fenolio derivatų mikstūros yra naudojamos antiseptikai, bet gali sukelti odos dirginimą. Heksachlorofenas buvo plačiai naudojamas chirurginiam rankų paruošimui ir deodorantiniuose muiluose, kuriuos naudojant sumažėja esančių bakterijų populiacijos. Pakartotinis preparato naudojimas ant odos kūdikiams gali privesti prie vaisto rezorbcijos, o tai sukeltų CNS baltosios medžiagos degeneraciją. Į antiseptinių muilų sudėtį taip pat gali įeiti tolie chlorinti fenoliai kaip triklokarbanas ir chlorheksidinas. Chlorheksidinas yra labiausiai aktyvus prieš gram-teigiamus kokus ir yra dažnai naudojamas ligoninėse odos šveitimo procedūroms. Visi antiseptiniai muilai gali sukelti alergijas arba fotojautrumą. Lindamas (gama benzeno heksachloridas) yra naudojamas gydyti apsikrėtimus blusomis ir utėlėmis ir kaip agrikultūrinis insekticidas. Preparatas gali būti absorbuojamas per odą; jei naudojamas per didelis kiekis, toksiniai efektai kaip kraujo diskrazija ir konvulsijos. Katijoninės paviršiaus medžiagos: Benzalkonio chloridas ir cetylpiridino chloridas yra naudojami kaip chirurginių instrumentų, grindų etc. dezinfekatoriai. kadangi jie yra efektyvūs prieš daugumą bakterijų ir grybelių ir nėra dirginantys, jie taip pat naudojami kaip antiseptikai. Kitavertus, kai yra naudojami ant odos, šios medžiagos antimikrobonis veikimas yra antagonistinis muilų ir multivalentiniam veikimui. Rekomenduojama, kad benzalkonio chloridas ir panašūs komponentai nebūtų naudojami kaip antiseptikai, nes dėl gram-neigiamų bakterijų augimo (pvz. pseudomonų) tokiuose tirpaluose gali atsirasti infekcija. 98. Halogenus ir deguonį išskiriantys preparatai. Sunkiųjų metalų druskos. Gali išsivystyti hipotenziniai reiškiniai, jei vankomicinas kiriamas per nelyg dažnai; Klausos sutirkimai, dėl klausos nervo pažeidimo (skiriant dideles jo dozes kai yra sutrikusi inkstų funkcija). Dozavimas: Skiriama intraveninė dozė 20-30 mg/kg svorio per dieną (dozę paskirstant į 2-3 dalis). Terapinis vaisto panaudojimas: Vankomicinas – vienas iš pirminio pasirinkimo vaistų gydant sunkias stafilokokinės ir streptokokinės (įskaitant enterokokinės) kilmės ligas pacientams, kurie yra alergiški penicilinui. Kai kurie specifiniai stafilokokai ir S.pneumonae yra jautrūs tik šiam antibiotikui. Vankomicinas gali būti skiriamas kaip oralinis antibiotikas esant antibiotikų sukeltam pseudomembraniniam kolitui.Šio susirgimo priežastis yra Clostridium difficile išskiriami toksinai. 108.Tetraciklinų grupės antibiotikai. Senos kartos – Tetraciklinum. Naujos kartos- Metaciklinum,Doksiciklinum. Veikimas.Indikacijos: Veikimo spektras labai platus: veikia ne tik G+ ir G– mikroorganizmus bet ir spirochetas, leptospiras, chlamidijas, aktinomicetes, mikoplazmas, rikecijas, oentamebas. Veikai bakteriostatiškai, slopina mikroorganizmų citoplazmos baltymų sintezę. Jie su Ca, Mg, Al, Fe ir Cu sudaro netirpius, nesirezorbuojančius, neaktyvių cheatų kompleksus. Kadangi stipriai jungiasi su Ca kaupiasi kauluose, dantyse, navikuose (pienas mažina jų rezorbciją iš virškinamojo trakto). Nėščioms šis preparatas turi teratogeninį poveikį. Tetraciklinai vartjami kaip rezerviniai antibiotikai, jei infekcija mišri ar neidentifikuota. Ypač tinka influenzos lazdelių, leptospirų sukeltoms ligoms gydyti. Dažnai gydomos chirurginės ar odos infekcijos. Nepageidaujami reiškiniai: Dažnai sukelia virškinamojo trakto sutrikimus, nes stipriai vietiškai dirgina gleivines, slopina virškinimo fermentų aktyvumą, nuslopina žarnų mikroflorą. Gali atsirasti dispepsiniai reiškiniai, vidurių pūtimas, nestiprus viduriavimas. Dažnai pastarieji preparatai sukelia kandidomikozę. Veikia hepatotoksiškai Gali paveikti inkstus – Fankonio sindromas - šlapime atsiranda baltymo, kraujo ląstelių. Organizme vystosi acidozė, praeina pro placentą, kaupiasi vaisiaus kauluose ir dantyse, veikia teratogeniškai. Negalima vartoti vaikams iki 8 m, nes gali sutrikdyti vamzdinių kaulų formavimąsį , dantų mineralizaciją ir emalės vystymąsį, dantys gali pagelsti, o vėliau ir paruduoti. Kartais sukelia alergines reakcijas, slopina baltymų sintzę Vartojimas Negalima skirti nėščioms, pacientams su sutrikusia kepenų funkcija ir alergiškiems šios grupės preparatams. Preparatą vartoto valgant ar iškart po valgio, būtina gausiai užgerti vandeniu. Negalima vatrtoti pieno produktų. Dozavimas Pirmą dieną 0,1 2 x d; kitas dienas 0,1 i x d; Kursas 7-10 d 109 Chloramfenikolio grupės preparatai. Veikimas.Indikacijos: Tai labai plataus veikimo spektro antibiotikai, veikia ne tik G+ ir Gr- mikroorganizmus, bet ir spirochetas, leptospiras, aktinomicetes, riketsijas, chlamidijas. Gerai veikia dizenterijos, vidurių šiltinės, paratifų sukėlėjus.Veikia bakteriostatiškai, slopina mikroorganizmų citoplazmos baltymų sintezę. Gerai rezorbuojasi virškinamajame trakte, rezorbcija per rectum nepatikima. Pasišalina per inkstus, pagrinde konjuguotas su gliukurono r. Naujagimiams, ypač neišnešiotiems, kurių inkstų funkcija nepakankama ir nepakankamas fermento gliukuronidtransferazės aktyvumas, chloramfenikolio pusinės eliminacijos periodas pailgėja 6 - 7 kartus, neteisingai vartojant preparatą – apsinuodijimo pavojus. Preparatas vartojamas jei nepadeda kiti mažiau toksiški antibiotikai, nes jis dažnai pažeidžia hemopoezę. Efektyvus gydant gonorėją, pneumoniją, kokliušą, dizenteriją. Nepageidaujamas veikimas Hemopoezės sutrikimai; Kaulų čiulpų aplazija; Disbakteriozė; Kandidomikozė; Dispepsiniai reiškiniai; Alerginės reakcijos; Neurotoksinis poveikis; Jarišo-Herksheimerio sindromas. Vartojimas 30 min prieš valgį ar 1 val po valgio. Paros dozei skiriama ne daugiau kaip 3 gr. 111. Antimikotiniai antibiotikai ir sisteminiai vaistai. Grybelinės ligos (mikozės) skirstomos į 3 grupes: Dermatomikozės (sukelia įvairūs dermatofitai). Kandidinamikozės (sukelia candida albicans). Sisteminės mikozės.Pažeidžiami vidaus organai (pvz.blastomikozė, histoplazmozė ir t.t). Grybelinėms ligoms gydyti naudojami antibiotikai ir sintetiniai antigrybeliniai preparatai. Preparatų klasifikacija: Per oraliniai Išorinio naudojimo Pagal veikimo mechanizmą: Veikia membranų pralaidumą (azolai, polieniniai AB) Blokuoja nukleo r. Sintezę. Trikdo mikrotubulių sintezę. Sistemiškai veikia: Amfotericinum B(antibiotikas), Griseofulvinum (sisteminis preparatas). Azolai (Fluconazolum, Itraconasolum, Ketaconasolum). Vietiškai veikia: Nystatinum (antibiotikas). Clotrimazolum. Miconazolum. Taip pat: Ac.acetylicum (sintetinis vaistas). 10 % Jodo spirito tirpalas. Chlornitrophenolum. Naftilinum. Atskirų preparatų charakteristika: Nistatinum – Veikia Candida genties grybelius. Veikia fungistatiškai, didesnės dozės fungicidiškai, sutrikdo grybelių citoplazmos membranų laidumą. Iš virškinamojo trakto nesirezorbuoja. Vartojamas odos, makšties, virškinamojo trakto kandidozei gydyti. Levorinum – panašus į nistatiną. Veikia ir kai kuriuos pirmuonis (Trichomonas vaginalis). Vartojamas virškinamojo trakto, odos, makšties kandidozei, trichomonozei gydyti. Grizeofulvinum – veikia dermatomicetus - trichofitonus, mikrosporas, epidermofitonus. Candida genties neveikia. Kaupiasi odos raginiame sluoksnyje, plaukuose, naguose. Gydymo kursas ilgas. Gali sutrikdyti CNS veiklą, gali pažeisti kepenis, inkstus, kraujodaros organus. Amfotericinum B – veikia daugelį patogeninių grybelių, tame tarpe ir candida. Neveikia bakterijų, virusų, pirmuonių. Veikia fungistatiškai. Blogai rezorbuojasi iš virškinamojo trakto, gali kumuliuotis. Išsiskiria per inkstus. Dėl toksiškumo naudojamas tik sunkioms generalizuotoms mikozėms gydyti. Sukelia dažni, o sisteminė absorbcija gali sukelti galvos sakusmus, svaigimą, silpnumą, bėrimus, arthralgia. Tetraciklinai (pvz; doksiciklinas) kartais naudojami kartu su luminaliniais amebicidais lengvose intestinalinėse ligose. VAISTAI PNEUMOCYSTOZEI IR TOKSOPLAZMOZEI GYDYTI PENTAMIDINUM Veikimo mechanizmas: veikimo mechanizmas neaiškus, gali slopinti gliukozę ar nukleo rugščių metabolizmą pirmuonyse ar grybuose. Selektyvus toksiškumas. Klinikinis panaudojimas: aerozolis gali būti vieną kart per mėnesį pirminei ar antrinei profilaktikai, nes oralinis TMP-SMZ dažniausiai pageidautinas. Kasdieninis intraveninis ar intramuskulinis vaisto paskyrimas 21 dienai reikalingas gydant aktyvią pneumocistozę ŽIV užsikrėtusiam pacientui. Taip pat galima gydyti triponosomozę. Toksiškumas: Paraenteralinį būdą lydi keletas šalutinių reiškinių  kvėpavimo takų aktyvinimas ir slopinimas,hipotenzia, periferinė vazodiletacija, hipoglikemija, anemia, neutropenia, hepatitas, pankreatitas. Inhaliaciniu būdu vartojant sisteminių pažeidimų mažiau. TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE (TMP-SMZ) Klinikinis panaudojimas: TMP-SMZ tai pasirenkamasis vaistas gydant ir profilaktikai pneumocystopneumoniją(PCP) . Profilaktiškai AIDS pacientams rekomenduotina kai CD4 skaičius krenta žemiau 200 ląstelių/mikrolitre. Peroralinis gydymas su dvigubo stiprumo formule tris kart per savaitę paprastai efektyvu. Toks pat rėžimas profilaktiškai prieš toksoplazmozę ir infekciją taikomas. Aktyvios PCP gydymui oralinis ar intraveninis kasdieninis vartojimas yra taikomas. Toksiškumas: Šalutiniai poveikiai pasireiškia apie 50% AIDS pacientų. Gastrointestinaliniai sudirginimai, bėrimai, karštis, neutropenia, trombocitopenia. ANTIFOLS: PYRIMETHAMINE IR SULFONAMIDES Klinikinis panaudojimas: pyrimetamino ir sulfadiazino derinys turi sinergetinį poveikį prieš Toxoplasma gandii palaipsniui blokuodamas folinės rūgšties sintezę. Šis derinys tai tinkamas būdas gydyti toksoplazmozei bei alternatyva TMP-SMZ. Aktyvios toksoplazmozės gydymui šių vaistų derinys skiriamas 3-4 savaites kasdien, kartu su foline rūgštimi, kad nuslopinti hematologinį toksiškumą. Pacientams alergiškiems sulfonamidams clindamycin gali būti skiriamas kartu su pyrimetaminu. Toksoplazmai encephalitis AIDS sergantiems didelėmis dozėmis gydymas turi tęstis mažiausiai 6 sav. Toksiškumas: didelės pyrimetamino ir sulfadiazino derinio dozės gali sukelti skrandžio sudirginimą, glositą, neurologinius simptomus (galvos skausmas, nemiga, tremorus) ir hematotoksiškumą(megaloblastinę anemiją, trombocitopeniją). ATOVAQUONE Mechanizmas ir farmakokinetika: jis inhibuoja mitochondrijų elektronų transportą ir tikriausiai stabdo metabolizmą. Naudojamas oraliai, blogai absorbuojamas,reiktu duoti su maistu,kad pagerinti bioaktyvumą. Didžioji dalis vaisto eliminuojama su išmatomis nepakitusioje formoje. Klinikinis panaudojimas: jis skiriamas esant lengvai ar vidutinei pneumocystopneumonijai. Mažiau efektyvu nei TMP-SMZ, ar pentamidas, bet geriau toleruojamas. Šalutiniai poveikiai bėrimas, kosulys, pykinimas,vėmimas, viduriavimas, karštis, nenormalūs kepenų funkcijų tyrimai. MISCELLANEOUS AGENTS: Kiti alternatyvūs vaistai gydant PCP yra trimethoprim plius dapsone, primaquine plius clindamycin, trimetrexate plius leucovorin. VAISTAI TRIPANOSOMOZEI GYDYTI PENTAMIDINE Jis dažniausiai vartojamas hemolymfatinėse stadijose ligos sukeltos Trypanosoma gambience ir T rhodensiese. Jis negali pereiti kraujo-smegenų barjero,todėl nenaudojamas vėlesnėse tripanosomozės stadijose. Kiti klinikiniai panaudojimai: pneumocystozei bei kala azar leišmaniozės formai gydyti. MELARSOPROL: Šis vaistas inhibuoja fermentų sulfhidrilines grupes. Šis vaistas patenka į CNS todėl jis vartojamas gydyti Afrikinei miegligei. Vartojamas perenteraliai nes sukelia gastrointestinalinius sudirginimus, gali sukelti reaktyvią encefalopatiją,kuri gali būti mirtina. NIFURTIMOX Šis vaistas yra nitrofurazono derivatas,kuris inhibuoja unikalią parazitų tripanotiono reduktazę. Efektyvus mucocutaninės leišmaniozės gydymui. Jis sukelia alergijas, gastroinestinalinį sudirginimą, CNS efektus. SURAMIN Šis polianijoninis darinys yra vaistas ankstyvoms hemolymfatinėm Afrikinės tripanosomozės stadijom gydyti(prieš CNS pažeidimus). Vartojamas perenteraliai ir sukelia odos bėrimus, gastrointestinalinį sudirginimą, neurologines komplikacijas. VAISTAI LEIŠMANIAZEI GYDYTI Leišmania, parazitinis pirmuonis perduodamas per mėsą besimaitinančias muses, sukelia ligas nuo cutaninų ar mucocutaninių pažeidimų iki blužnies ar kepenų padidėjimo su karščiavimu. Sodos stibogliukonatas (pentavalent antimony), pirminis vaistas visose ligos formose, užmuša parazitus inhibuodamas gliukozę ar veikdamas nukleorūgščių metabolizmą. Alternatyvūs veiksniai,pvz; pentamidinas (visceralinei leišmaniozei), metronidazolas (cutaniniams pažeidimams) ir amfotericinas B (mucocutaninei leišmaniozei). kiekiui. Tai sudaro pagrindą skirti kitus du recepto tipus – dozuotą ir nedozuotą.  Vaistinės medžiagos paprastai skiriamos gramais (0,25; 0,03; 0,0001; 1,0; 50,0 100,0), gramų kiekis rašomas arabiškais skaitmenimis. Biologiniais veikimo vienetais matuojamos dozės (penicilino, insulino), žymimos arabiškais skaitmenimis, parašant jų santrumpą UA (unitatum activitatis) – veikimo vienetų arba IU (internacionalium unitatum) – tarptautinių vienetų. Kai vaistinės medžiagos kiekis skiriamas pridėti į vaistą lašais, jų skaičius žymimas romėniškais skaitmenimis, parašant prieš juos santrumpą gtt. (guttas – lašus).  Išrašant didesnę, negu leidžiama Valstybinėje farmakopėjoje, vaisto dozę, gydytojas po jos rašo šauktuką, o ypatingai svarbiu atveju (narkotinių vaistų dozę) – parašo ją žodžiu. Tuo jis prisiima visą atsakomybę už galimas dozės viršijimo pasekmes išskirtinai sau. Narkotinių ir psichotropinių medžiagų normas (pvz. kodeinas 3gr., mofinas 2 gr., benzodiazepinai (raminamieji,anksiolitikai) 60tab. ar 30amp.) leidžiama viršyti 3 kartus, pažymint recepte “Ypatingas paskyrimas”ir patvirtinant parašu bei asmeniniu spaudu. Negalima išrašyti narkotinių vaistų ilgesniam kaip 7 dienų kursui, išskyrus transdermines terapines sistemas(TTS t.y. narkotiniai pleistrai), kurių leidžiama išrašyti iki 30 dienų gydymo kursui. Ligoniams sergantiems lėtinėmis ligomis, grynų psichotropinių vaistų (migdomųjų, trankviliantų) ir jų mišinių su kitomis vaistinėmis medžiagomis galima išrašyti 30 dienų gydymo kursui. Recepte būtina pažymėti “Specialus paskyrimas”ir patvirtinti receptą gydytojo parašu bei asmeniniu spaudu. Ligoniams sergantiems lėtinėmis ligomis, gydytojas gali išrašyti vaistų ilgesniam gydymo kursui, nurodantvaistų išdavimo periodiškumą (išduoti kas savaitę, kas mėnesį ir t.t.).Recepte būtina pažymėti “Ilgalaikiam naudojimui”ir patvirtinti parašu bei asmeniniu spaudu. Nurodymas vaistininkui (instructio pharmaceuto) taip pat rašomas lotyniškai , pažymint, kokios formos reikia pagaminti išrašytą vaistą. Paprastuose receptuose ši dalis nerašoma. Sudėtiniuose receptuose ši dalis pradedama tradiciniu M. (Misce) ir po to pažymima, kokia vaistų forma turi išeiti, sumaišius sudėtines vaisto dalis, pvz.: * Misce fiat pulvis – (M.f.pulv) * Misce fiat unguentum – (M.f.ung) *Misce fiat linimentum – (M.f.linim) * Misce fiat pasta – (M.f.pasta). Toliau nurodoma, kaip vaistą atiduoti ligoniui. Ši dalis pradedama tradiciniu D. (Da – duok). Jei vaistas išrašomas dozuotas ir medžiagų išvardijime nurodomos vienkartinės dozės, čia būtina pažymėti, kiek tokių vienkartinių dozių duoti ligoniui: Da tales doses N... (D.t.d.N. ...) Neretai pažymima ir kokiame įpakavime duotinas paskirstytas į dozes vaistas: ... in charta cerata ... in capsulis gelatinosis ... in tabulettis ... in ampullis 1. Nurodymas ligoniui (Signatura), kaip vartoti vaistus, pradedamas tradiciniu S. (Signa – pažymėk). Toliau rašoma valstybine, ligoniui suprantama kalba. Čia trumpai, bet išsamiai nurodoma, po kiek, kaip dažnai ir kuomet naudotinas vaistas (pvz.: po 1 tabletę 3 kartus per dieną po valgio). Jei vaistas skiriamas injekcijomis, nurodoma švirkštimo vieta, o esant reikalui, ir atskiedimo bei švirkštimo tvarka (pvz.: po 0,5, atskiedus 10 ml gliukozės 25% tirpalu lėtai švirkšti venon). Vartojimo būdas nurodomas tiksliai: gerti, švirkšti į raumenis ir t.t. Nepakanka nurodyti “išviršiniai”, “injekciniai”, “vartojimas žinomas”. 2. Gydytojo parašas (Subscriptio) paliudija, kad išrašiusis prisiima visą atsakomybę, kuri jam tenka, paskyrus ligoniui vaistą. Narkotinės medžiagos išrašomos specialiuose blankuose. Čia vaistą paskyrusio gydytojo parašas tvirtinamas ne tik antspaudu, bet ir vyr. gydytojo ar jo pavaduotojo parašu. 3. Įrašus recepte taisyti draudžiama. Draudžiama gydytojams pasirašyti bei tvirtinti asmeniniais spaudais neužpildytus receptų blankus. 4. Viename recepto blanke galima išrašyti:- vieną narkotinį ar psichotropinį vaistą, - gryno etanolio, kaip ekstemporalaus (išorinio) vaisto 100ml, - vieną kompensuojamąjį vaistą ar vieną kompensuojamąją medicinos pagalbos priemonę, - kitų vaistų (1 recepto blanke) – ne daugiau kaip 2. Receptų blankai: *Raštuoti rausvi numeruoti blankai skiriami išrašyti narkotinėms (euforizuojančioms) medžiagoms, kurių pagal vieną receptą išduodamas griežtai nustatytas kiekis (2 formos specialusis receptų blankas). * Paprastas recepto blankas su antspaudu skiriamas išrašyti visoms kitoms A sarašo medžiagoms, taip pat narkotinėms B sarašo medžiagoms (kodeino bazei ir jo fosfatui, hidrokodonui, etilmorfino hidrochloridui (dioninui), opijaus benzoinei tinktūrai – kai šios medžiagos išrašomos mišinyje su kitais vaistiniais preparatais; pachikarpino hidrojodidui, hipnotikams, etilo spiritui (vienam ar mišiniuose). Visų minėtų B sąrašo medžiagų bendras kiekis, išduodamas pagal vieną receptą, taip pat griežtai limituojamas (1 formos blankas). * Paprastas recepto blankas skiriamas išrašyti kitoms B sąrašo medžiagoms, taip pat antibiotikams ir sulfanilamidams, nes besaikis šių palyginti nestipriai organizmo funkcijas veikiančių vaistų vartojimas sudaro dvigubą pavojų – įjautrina ligonius ir ugdo rezistentiškas mikrobų formas. * Kompensuojamiesiems vaistams ir medicinos pagalbos priemonėms išrašomas- 3 formos blankas. Jį sudaro du tuo pačiu eilės numeriu pažymėti receptų blankai, kurių antrasis spausdinamas ant savaiminio kopijavimo popieriaus.( iš 3 formos receptų sudarytas dokumentas vadinamas kompensuojamųjų vaistų pasas. * Recepto 2 ir 3 formos blankai bei kompensuojamųjų vaistų pasas yra griežtos apskaitos dokumentai. * Gydytojų išrašyti receptai galioja: -narkotinių vaistų - 5dienas, - kompensuojamų vaistų ir medicinos pagalbos priemonių, A sąrašo medžiagoms galioja 10 dienų, įskaitant recepto įsigaliojimo dieną, - receptų su žyma “Ilgalaikiam naudojimui”-180 dienų, - kitų vaistų – 30 dienų, įskaitant recepto išrašymo dieną. * Išrašant narkotinius vaistus užpildoma 2 formos specialusis recepto blankas, tiksliai užpildomos visos skiltys , jei vaistas kompensuojamas užpildoma ir 3 formos recepto blankas. Kai kurios ligonių kategorijos ( apdraustieji t.y. dirbantys, pensininkai, turintys atsipalaiduoja emulguotosios veikliosios medžiagos, jie gerai minkština, išbrinkina epidermį, padeda veikliosioms medžiagoms rezorbuotis. 2. Pastos. Pastos gaminamos panašiai kaip ir tepalai. Skiriamosdermatologinės pastos, naudojamos odos ligoms gydyti, stomatologinės – dedamos į gydomų dantų ertmes, ir higieninės – dantims valyti (pastae dentifricae). Pastos yra standesni tepalai. Jose kietųjų medžiagų yra daugiau kaip 25%. Jei veikliosios medžiagos yra mažiau, tai trūkstamą kiekį reikia užpildyti indiferentiškais užpildais, dažniausiai krakmolu, talku, ar ne visai indiferentišku cinko oksidu. Pagaminti tepalai turi būti vientisi – uždėjus ploną tepalo sluoksnį ant objektinio stiklelio ir pertraukus per jį kitu stiklelui, neturi išryškėti kruopelių, lygiai kaip ir trinant tepalo žiupsnelį tarp pirštų. Tepalų (ir pastų) receptų išrašymo ypatumai. Tepalą visuomet sudaro mažiausiai dvi medžiagos – veiklioji ir pagrindas. Kiekvienas tepalas yra sudėtinis vaistinis preparatas. Pvz.: išrašome tokios sudėties tepalą: Cinko oksido 5 g., vazelino iki 50 g.: Rp.: Zinci oxydi 5,0, Vaselini ad 50,0, M.f. unguentum, D.S. Jei tepalo pagrindą sudaro vazelinas, magistriniame recepte galima jo nerašyti, užtenka tik pažymėti veikliąją medžiagą, jos koncentraciją ir bendrą tepalo kiekį. Rp.: Unguenti Zinci oxydi 10% 50,0, D.S. Pastos išrašomos taip pat, kaip ir tepalai, t.y. pagal sudėtinio napadalinto preparato išrašymo taisykles, nurodant: Misce fiat pasta: Rp.: Acidi salicylici 2,0, Zinci oxydi, Amyli ana 25,0, Vaselini ad 100,0, M.f. pasta, D.S. Tikrieji magistriniai receptai, paprasto recepto išrašymo forma rašomi tik tada, kai tepalą sudaro viena medžiaga, o pagrindu naudojamas vazelinas: Rp.: Unguenti Atropini sulfatis 0,5% 10,0, D.S. Tačiau kai tepalo pagrindą, kad ir vienai medžiagai, sudaro lanolinas ar kita medžiaga, jį reikia rašyti pagal sudėtinio preparato išrašymo taisykles: Rp.: Cupri citratis 0,2, Unguenti glycerini 10,0, M.f. unguentum, D.S. Taip pat rašoma, kai vienai veikliajai medžiagai tepalo pagrindą sudaro vazelino ir kitos medžiagos, pvz. lanolino, mišinys, ar kai vazelino pagrindu išrašoma dviejų ar daugiau veikliųjų medžiagų tepalas, pvz.: Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,2, Vaselini 8,0, Lanolini 10,0, M.f. unguentum, D.S. Išrašomų tepalų kiekis priklauso nuo tepalo paskirties, pažeistos odos ar gleivinės ploto, susirgimo pobūdžio ir kt. Pvz. tepalai akims išrašomi po 5,0 – 10,0 g. Tepalai odos ligoms gydyti išrašomi po 20,0 – 50,0 g. ir daugiau. 3. Linimentai (linimenta) Linimentai, arba skystieji tepalai,- tai tiršti, klampūs skysčiai arba standūs drebučiai, suskystėjantys kūno temperatūroje ir naudojami įtrinti į odą. Jiems, kaip ir tepalams, naudojamas riebalinių medžiagų, angliavandenilių ir neriebalinių hidrofilinių gelių pagrindas. Jie taip pat sudaro homogeniškus tirpalus bei heterogeniškas suspensines, emulsines ar daugiafazes sistemas. Linimentai turi būti tokios konsistencijos, kad juos būtų galima įtrinti į odą, kitaip nutekės. Jie ne tik suminkština paviršinį odos sluoksnį, bet ir žymiai geriau, negu tepalai, prasismelkia į odos angeles, geriau transportuoja veikliąsias medžiagas į gilesnius odos sluoksnius. Todėl linimentų pavidalu dažniausiai skiriamos vaistinės medžiagos, siekiant paveikti gilesnius odos sluoksnius ir poi ja esančius audinius bei organus, gydant, pvz., sąnarių reumatą, neuritus, miozitus, tendovaginitus bei lėtinius bronchų ir plaučių uždegimus. Linimentai, kaip ir tepalai, paprastaiyra sudėtiniai ir išduodami nedozuoti. Todėl magistriniuose receptuose išrašomi pagal sudėtinio nedozuoto preparato išrašymo taisykles, pažymint M.f. linimentum: Rp.: Methylii salicylatis, Chloroformii ana 10,0, Olei Hyoscyami 30,0, M.f. linimentum, D.S. I. Skystosios vaistų formos. Skiriamos ne tik išoriškai ar per os, bet ir paodin, įraumenis, venon. Skystosios vaistų formos fiziniu – cheminiu požiūriu yra tikrieji molekuliniai ar joniniai tirpalai, koloidai ar skendos. Tikrieji tirpalai yra palyginti patvarūs, ilgai stovėdami neišsiskirsto, tuo tarpu skendos – emulsijos ir suspencijos (kurių dalelės, skendinčios dispersinėje terpėje, didesnės negu 0,1μ) daug nepatvaresnės, pastovėjusios išsiskirsto. Koloidiniai tirpalai sudaro lyg ir tarpinę padėtį tarp tikrųjų tirpalų ir skendų. Visas skystąsias formas pagal gaminimo pobūdį ir magistrinės receptūros ypatumus patogu skirstyti į tirpalus, kuriuos gaminant į tirpiklį pereina tirpinamos medžiagos, ir į ištraukas, kurias gaminant į tirpalą pereina tik dalis medžiagų. Tirpalų koncentracija žinoma ir recepte ją galima tiksliai pažymėti svorio ar tūrio vienetais, o taip pat procentais. Ištraukų koncentracija tiksliai nežinoma, recepte žymima tik žaliavos ir galutinio gaminio kiekio santykis. 1. Tirpalai (solutiones) Tai universaliausia skysta vaistų forma. Jie lašinami į akis, ausis, nosį, vartojami per os, klizmoms, švirkščiami poodin, į raumenis, venon, o aerozolio pavidalu inhaliuojami. Dažniausiai tirpikliu naudojamas distiliuotas vanduo, kuris gaminamas garinimo būdu. Ne tokie indiferentiški tirpikliai naudojami tada, kai siekiama kartu panaudoti tirpiklių farmakodinamines savybes; e.g. etanolio dezinfekuojantį bei baltymus koaguliuojantį poveikį gydant nudegimus; Glicerino minkštinančias savybes, riebalinių aliejų dengiamąjį apsauginį poveikį stemplės bei skrandžio cheminio nudegimo metu ir kt. Spiritas veikia bakteriocidiškai, spiritiniai tirpalai žymiai patvaresni, negu vandeniniai. Spiritas lengvai oksiduojasi, inaktyvuoja fermentus, koaguliuoja baltymus ir dirgina audinius, todėl parenteriniu būdu nenaudojamas. Glicerinas veikia antiseptiškai (ne mažesnės negu 25% koncentracijos). Dažniausiai naudojamas išoriniams tirpalams gaminti (boro rūgšties, borakso, tanino, kalio jodido). Dietilo esteris gerai tirpdo dervas ir kai kurias kitas organines medžiagas. Labai lakus, jo garai su oru sudaro sprogstamą mišinį. Riebaliniai aliejai gerai tirpina steroidinius hormonus bei jų analogus, kai kuriuos vitaminus, kamparą, mentolį ir kitus eterinius aliejus, fosforą, fenolį, alkaloidų bazes. Aliejiniai tirpalai daugiausia naudojami išoriškai (odai, lašai ausims, nosiai), rečiau – per os ir injekcijoms. Tirpalų išrašymas priklauso nuo jų sudėties. Vienos medžiagos vandeniniai tirpalai sudaryti iš tirpinamosios siauresnes kūno angas (šlapimtakį) ar fistules. Jų pagrindą taip pat dažniausiai sudaro kakavos aliejus. Rp.: Jodo formii 0,05, Olei Cacao quantum satis, ut fiat bacillus longitudine 6 cm, diametro 3 mm, Da tales doses N. 6, Signa. /2/ Kapsulės (capsulae) Jos gaunamos iš krakmolo (capsulae amylaceae, s. oblatae), želatinos (capsulae gelatinosae), glintolio (capsulae glutoleales). Kapsulėmis paprastai dozuojami vaistai, kurie turi nemalonų kvapą ir skonį arba yra labai nepatvarūs. Kapsulėse miltelių būna nuo 0,15 iki 1,0 g. Kapsulėse pramoniniu būdu galima dozuoti ir skystus vaistus, pvz. Ricinos aliejų: želatininės kapsulės gali būti elastiškos (elasticae) ir kietos (durac). Rp.: Ol. Ricini 1,5, D.t.d. N. 20 in caps. gel. elast. S. Praryti 10 kapsulių per 5 mėn., Rp.: Chinini hydrochloridi 0,5, Da tales doses N. 12 in oblatis, Signa. Rp.: Heptylresorcini 0,1, Da tales doses N. 15 in capsulis glutolealibus, Signa. Rp.: Chinini hydrochloridi 0,5, Da tales doses N. 12 in capsulis amylaceis, Signa. /3/ Tepalai (unguenta, sutrump. ung.) Tepalai yra gaminami sumaišant vaistingąsias medžiagas su riebalais ar į riebalus panašiomis medžiagomis. Jie dažniausiai vartojami išoriškai ir išrašomi nedozuota forma. Tepalų sudėtyje, be vaistingosios medžiagos (ar kelių vaistingų medžaigų), yra medžiagos, teikiančios tepalui būdingą formą. Tuo tikslu dažniausiai vartojamas vazelinas (Vaselinum), lanolinas (Lanolinum) ir rečiau kitos riebalinės medžiagos. Tepalų receptai yra rašomi išvardijant visas jų sudėtyje esančias medžiagas. Kietų medžiagų turi būti ne daugiau kaip 25 % visos tepalo masės. Rp.: Acidi salicylici 1,0, Vaselini, Lanolini aa 15,0, M. f. ung., D. S. Tepti pažeistą odos vietą 2 kartus per dieną. Jei tepale yra viena vaistingoji medžiaga ir jam gaminti, kaip suteikianti formą medžiaga, yra vartojamas vazelinas, galima receptą rašyti taip (nurodant procentinę vaistingosios medžiagos koncentraciją): Rp.: Ung. Xerofornii 10 % - 20,0, D. S. Tepti pažeistą odą ryte ir vakare. Oficinaliniai ir vardiniai tepalai yra išrašomi nurodant tik tepalo kiekį: Rp.: Ung. Depersoloni 10,0, D. S. Tepti pažeistą odos vietą kasdien vakare Linimentai (linimenta, sutrump. lin.) Linimentas yra skystas tepalas, tiršto, klampaus skysčio konsistencijos. Linimentas yra nedozuota vaistų forma. Jo sudėtyje yra ne mažiau kaip 2 vaistingosios medžiagos, todėl recepte vaistingosios medžiagos yra išvardijamos. Linimento konsistencijai sudaryti yra vartojami augaliniai aliejai, angliavandeniliai, hidrofiliniai geliai. Dažniausiai vartojami linų (oleum Lini) ir saulėgrąžų aliejus (oleum Helianthi). Linimento sudėtinės medžiagos greitai sluoksniuojasi, todėl prieš vartojimą jį būtina suplakti. Rp.: Methylii salicylotis 10,0, Camphorae tritae 5,0, Ol. Hyoscyami 40,0, M. f. lin., D. S. Įtrinti skaudamą sąnarį. /4/ Tabletės (tabulettae, sutrump. tab.) Tabletės yra pramoniniu būdu gaminami dozuoti vaistai. Jose yra suslėgtos kietos birios vaistingosios ir indiferentinės bei tablečių masę rišančios medžiagos. Indiferentinių ir rišančiųjų medžiagų gali būti daugiau kaip vaistingųjų medžiagų. Tabletės gali būti paprastos ir sudėtinės, tačiau recepte nerašomas žodis „Misce“. Išrašant paprastas tabletes, nurodoma vaistingosios medžiagos dozė. Rp.: Streptocidi 0,5, D. t. d. N. 20 in tabulettis, S. Tą patį vaistą galima išrašyti ir taip: Rp.: Tabulettae Streptocidi 0,5, D. t. d. N. 20, S. Nei šiame, nei kituose tablečių magistriniuose receptuose nenurodomos indiferentiškos medžiagos (užpildai), nei pagalbinės technoliginės medžiagos, t.y. tokios, kurios atlieka remedium constituens funkciją, nes tabletės gaminamos farmacijos pramonės gamyklose ir toks receptas būtų klaidingas /5/ Piliulės (pilulae, vns. pilula, -ae, sutrump. pil.). Piliulė yra kieta dozuota vaistų forma, gaminama vaistinėje. Ji panaši į rutulėlį. Dabar piliulės išrašomos ir gaminamos retai, nes jas sudarantys vaistai ir ypač piliulių masė greitai genda, o gamyba užima daug laiko. Jas galima pakeisti granulėmis, dražetėmis, ar kt. pramoniniu būdu gaminamomis patvaresnėmis ir vartoti tinkamesnėmis formomis: Rp.: Atropini sulfatis 0,03, Massae pilularum quantum satis (M.pil. q.s.), Ut fiant pilulae N. 30, D. S. Dažna klaida yra ta, kad vienkartinė vaistinės medžiagos dozė parašoma visam piliulių kiekiui, pvz.: Rp.: Strychnini nitratis 0,001, M. pil. q. s., Ut fiant pilulae N. 30, d. S. Dar blogiau, kai vaistinės medžiagos dozė apskaičiuojama visoms piliulėms kartu, o toliau nurodoma, kad būtų duota 30 tokių dozių: Rp.: Strychnini nitratis 0,03, Massae pilularum quantum satis ut fiat pilula, D. t. d. N. 30, S. Šiame recepte strichnino dozė viršyta 30 kartų. Kai gydytojas nori, kad piliulės būtų padengtos tam tikra medžiaga, pvz. Cukrumi, ar stearino rūgštimi, tuomet nurodyme vaistininkui (prieš Da) rašoma: Obduce saccharo, arba Obduce accido stearinico: Rp.: Heptylresorcini 1,5, Massae pilularum quantum satis ut fiant pilulae N. 30, Obduce acido stearinico, D. S. Daugiau kaip 0,5 g sveriančios piliulės vad. BOLIUSAIS, mažiau nei 0,1 g – GRANULĖMIS /6/ Dražetės (dragee, sutrump. drag.) Pagal formą jos panašios į piliules. Jos išrašomos kaip ir paprastos tabletės, tik vietoj santrumpos tab., rašoma drage arba drag. Dražetės sveria nuo 0,2 iki 0,5 g. Rp.: Aminazini 0,05, D. t. d. N. 50 in drag S., Rp.: Drag. Pyrabutoli Nr. 20, D.S /7/ Tirpalai (solutiones, vnsk. solutio, -ionis, sutrump. sol.) Jie dažniausiai vartojami per OS, rečiau – išoriškai arba injekcijomis. Tirpalą sudaro vaistingoji medžiaga ir tirpiklis. Tirpikliu dažniausiai vartojamas distiliuotas vanduo (aqua destillata). Kai tirpinama ne viena, bet dvi ar daugiau vaistingųjų medžiagų, gaunama mikstūra. Tirpalų išrašymas priklauso nuo jų sudėties. Vienos medžiagos vandeniniai tirpalai sudaryti iš tirpinamosios medžiagos ir vandens. Tirpalai į atskiras dozes nedalomi, todėl jų magistriniai receptai gali būti rašomi pagal sudėtinio nedozuoto preparato išrašymo taisykles. Nurodyme vaistininkui težymima Misce: Rp.: Kalii iodidi 6,0 Aqua destillatae ad 200,0 M. D. S. Tačiau žymiai dažniau vandeniniai vienos medžiagos tirpalai rašomi kaip vardiniai preparatai, medžiagų išvardijimą pradėjus žodžiu Solutionis, toliau pažymint medžiagos pavadinimą, jos koncentraciją proc. ir bendrą tirpalo kiekį. Šiuo atveju nurodyme ar blogai besimaitinantiems pacientams. Pacientams su prislopinto kvėpavimo ir prislopintų CNS funkcijų požymiais turėtų būti intraveniškai duodama naloxono, kad kompensuoti opioidinių analgetikų perdozavimo galimus toksinius poveikius. B. Nuodingos medžiagos identifikavimas: Daug toksinių medžiagų sukelia charakteringą sindromą klinikos ir laboratorinių pokyčių. Kai toksinė medžiaga, atsakinga už apsinuodijimą, negali būti tiesiogiai aptikta ir identifikuota, gydytojas turi pasikliauti netiesioginiais požymiais, kad identifikuotų apsinuodjimo tipą ir gydymo progresą. Šalia gydytojo apžiūros ir istorijos svarbūs kai kurie laboratoriniai tyrimai. Kai kurie nuodai gali būti nustatyti tiesiogiai kraujyje ar šlapime, yrač kai informacija istorijoje padeda susiaurinti paiešką. Dar dažnesnėje situacijoje (kai pacientas yra komoje) yra svarbūs bendri testai. Kai kurie nuodai gali būti identifikuoti arba lengvai aptikti remiantis elektrokardiograma ar radiologiniais duomenimis. C. Detoksikacija: detoksikacija susideda iš visų neabsorbuotų vaistų pašalinimo iš organizmo. ? Aktyvuota anglis duodama oraliai ar per skrandžio tūbelę gali būti efektyvi adsorbuojant bet kurį esantį nuodą. Toxinai, pašalinti naudojant kompleksinį gydymą su aktyvuota anglimi apima amitriptiliną, barbituratus, karbamazepiną, digitalis glikosides, phencyclidine, propoxypheną, teofiliną, triciklinius antidepresantus ir valproinę rūgštį. Vietiškai patekus insekticidams, tirpikliams apranga turi būti nuimta ir pacientas nuprausiamas, kad pašalinti visus dar ant odos esančius chemikalus. D. Eliminacijos padidinimas: eliminacijos padidinimas yra įmanomas daugeliui nuodų, įskaitant šlapimo pH manipuliaciją tam, kad padidinti silpnų rūgščių ir bazių ekskreciją pro inkstus. Pvz. apsinuodijus šarmais jų diurezė padidėja dėkafluoridų, izoniazido, fluorokvinolono, fenobarbitalio ir salicilatų. Naudingas gali būti šlapimo parūgštėjimas dėka silpnų bazių, įskaitant amfetaminą, nikotiną, fenciklidiną, bet reikėtų pasirūpinti, kad būtų išvengta acidozės ir inkstų nepakankamumo esant rabdomiolizei. Hemodializė ar hemoperfuzija padidina eliminaciją daugelio toksinių komponentų, įskaitant acetaminofeną, etilenglikolį, formaldehidą, litį, metanolį, prokainamidą, kvinidiną, salicilatus ir teofiliną. E. Gyvačių įkandimas: * Efektai: gyvatės nuodai susideda iš didelio skaičiaus enzimų ir audinių toksinų. Dažniausiems apnuodijimo efektams priklauso vietinė audinių nekrozė, žala kraujagyslėms, trombozė, kraujavimas ir nervinė žala. * Gydymas: svarbiausias gydymas yra minimalizuoti įkastos vietos judėjimą, kad sumažinti nuodų skverbimąsi į audinius. Efektyvus gydymas susideda iš adekvataus gydymo priešnuodžiais. Kadangi priešnuodžiai yra paruošiami arkliuose, juos pavartojus dažnai prasideda seruminė liga. 30. Vaistų molekulių perėjimo per biologines membranas būdai (difuzija, aktyvus transportas, endocitozė), reikšmė farmakokinetikai. Skiriami 3 pagrindiniai vaistų molekulių perėjimo per biologines membranas būdai: 1. Difuzija. Pastaroji dar skirstoma į vandeninę difuziją ir Lipidinę difuziją (pagal Katzung). A. Vandeninė difuzija: Vandeninė difuzija tai molekulių praėjimas per vandeningus extraceliulinius ir intraceliulinius tarpus. Daugumos kapiliarų membranos turi mažas vandens pripildytas poras, kurios leidžia vykti molekulių (kurių dydis ne didesnis nei mažo dydžio baltymų) vandeninę difuziją iš kraujo į extravaskulinę ertmę. Ji yra pasyvi ir apibrėžiama Fiko dėsniu (žiūrėti žemiau) b. Lipidinė difuzija : tai vaistų molekulių praėjimas per membranas ir kitas lipidines struktūras. Kaip ir vandeninė difuzija ji yra pasyvi pasyvi ir apibrėžiama Fiko dėsniu (žiūrėti žemiau) 2. Aktyvus transportas (transportas per specialus nešiklius naudojant energiją) : Vaistai gali būti transportuojami tokiais pačiais mechanizmais kaip ir kai kurios endogeninės medžiagos pvz. Amino rūgščių nešikliais įveikia kraujo-smegenų barjerą; silpnų rūgščių nešikliais inkstų kanalėliuose. Šis transportas nesivadovauja Fiko dėsniu ir yra limituotas. Šių nešiklių selektyvus blokavimas gali turiėti klinikinės vertės. (pvz. Probenecidas inhibuoja šlapimo rūšties tranportą; penicilinas ir kitos silpnos rūgštys yra naudojamos padidinti šlapimo rū9gšties ekskreciją sergant podagra). Ankščiau buvo manoma, kad P-glikoproteinų molekulių šeima sukelia vėžio rezistentiškumą vaistams, bet neseniai buvo surastos virškinamojo trakto epitelyje ir nustatyta, kad jo yra atsakingos už šių vaistų išstūmimui į žarnyną. 3. Endocitozė, pinocitozė: Endocitozė prasideda kai medžiaga kontaktuoja su specifiniu receptoriumi, to pasekoje ląstelės membrana iįsigaubia ir apgaubia endocituojamą medžiagą  medžiaga įsilieja į citoplazmą. Endocitozės metu gali patekti labai didelės molekulės, o taip pat lipiduose netirpios medžiagos. Pvz. Didelės molekulės, tokios kaip baltymai į ląstelę patneka šiuo mechanizmu. Mažesnės, polinės molekulės kaip pavyzdžiui vit.B12, ir geležis sujungiama specifinių baltymų (B12 su vidiniu faktoriumi, o geležis su transferinu) ir tokių junginių pavidalu patenka į ląstelę. Fiko dėsnis Fiko dėsnis nusako molekulių judėjimo dažnį per tam tikrą barjerą. Dažnis (Rate) tiesiogiai priklauso nuo koncentracijos gradiento (C1-C2), skvarbos koeficiento („Permeability coef.“) ir nuo ploto; atvirkščiai priklauso nuo barjero membranos storio (Thickness). Reikšmė farmakokinetikai: Pagal Fiko dėsnį matome, kad vaisto absorbcija yra greitesnė organuose su dideliu absorbcijiu paviršiumi (plonoji žarna) negu organuose su mažų absorbcinio paviršiaus plotu (skrandis). Be to, vaisto absorbcija yra geresnė organuose su mažesniu absorbcijos barjero storiu (Plaučiuose), negu organuose su dideliu absorbcijos barjeru (Odoje). 30. Vaistų molekulių perėjimo per biologines membranas būdai (difuzija, aktyvus transportas, endocitozė), reikšmė farmakokinetikai. Skiriami 3 pagrindiniai vaistų molekulių perėjimo per biologines membranas būdai: 1. Difuzija. Pastaroji dar skirstoma į vandeninę difuziją ir Lipidinę difuziją (pagal Katzung). a) Vandeninė difuzija: Vandeninė difuzija tai molekulių praėjimas per dozės vidurkis per laiko vienetą. Atliekant tuos skaičiavimus, reikia įsitikinti, kad vienetai tarpusavyje suderinti. Pvz:. jeigu kliensas yra duotas klirensais per minutę, gautas dozavimo greitis irgi bus per minutę. Lėtinių ligų gydymui dažniau naudojami vaistai per os. Taigi dozės turi būti duodamos vieną ar kelis kartus per dieną. Dozių skaičius duodamas per dieną, paprastai nustatomas pagal vaisto pusinį gyvavimo laikotarpį ir skirtumą tarp minimalios terapinės ir toksinės koncentracijos. Jeigu svarbu palaikyti vaisto koncentraciją virš minimalaus terapinio lygio visą laiką, galima duoti arba dideles dozes ilgais intervalais, arba mažesnes dozes mažesniais intervalais. Jeigu skirtumas tarp toksinės ir terapinės koncentracijos yra mažas, tada mažesnės, bet dažniau turi būti skiriamos vaisto dozės, kad išvengti toksiškumo Įsotinamoji dozė: jeigu terapinė koncentracija turi būti pasiekiama labai greitai, o pasiskirstymo tūris didelis, gali reikėti didelės įsotinamosios dozės. Įsidėmėtina, kad į šią formulę klirensas neieina. Jeigu įsotinamoji dozė yra labai didelė (pasiskirstymo tūris daug didesnis negu kraujo tūris), dozė turi būti duodama labai lėtai, kad išvengti per ne lyg didelio, aukšto plazmos lygio per pasiskirstymo fazę. Terapinis indeksas ir terapinis langas: terapinis indeksas yra terapinės dozės TD50 (vidutiniškai toksiška dozė) ar (LD50- letali) ir ED50 (efektyvi) dozių santykis, nustatytas iš dozės atsako kreivės. Terapinis indeksas atspindi vaisto saugumą. Labai saugus vaistas bus toksiškas duodant didelę dozę, ir efektyvus mažom dozėm. Pvz:. efektyvi dozė gali buti 3mg, o letali dozė 150mg. Taigi terapinis indeksas bus 50 (150/3). Terapinis langas, svarbesnis klinikinis saugumo indeksas, apibūdina terapinį intervalą tarp minimalios efektyvios terapinės dozės koncentracijos ir minimalios toksinės dozės koncentracijos. Pvz:. jeigu teofilino minimalios terapinės plazmos koncentracijos vidurkis yra 8mg litre, o toksiniai efektai pastebėti esant 18mg litre, terapinis langas yra nuo 8 iki 18mg/litre. Terapinė platuma: yar lygi LD50/TD50. Terapinė platuma taip pat rodo vaisto saugumą, ir kaip populiacija reaguoja į vaistą. 38. Biologinis vaistų prieinamumas, bioekvivalentiškumas, praktinė reikšmė Vaistų biologinis prieinamumas - vaisto dalis, kuri patenka į sisteminę kraujotaką. Prieinamumas išreiškiamas procentais (%), tuo atveju, kai vaistas yra sušvirkščiamas į veną. Jei vaistas vartojamas kitu keliu, prieinamumas paprastai sumažėja dėl nepilnos absorbcijos (pvz, žarnyne vaistas nepilnai rezorbuojamas), arba kai jis patenka į kitus audinius. Netgi vaistai, turintys pasižymėti vienodu biologiniu prieinamumu, į kraujo sistemą patenka per skirtingą laiko tarpą – tai priklauso nuo vaisto sudėties ir kitų faktorių. Kaip vaisto koncentracija kraujyje pasiskirsto priklausomai nuo laiko, išreiškia grafikas (angliška knyga – 23 psl.) Biologinis prieinamumas = AUCper os/AUCįv x100, kai AUC - plotas po kreive. Bioekvivalentiškumas – kraujo koncentracijų ekvivalentiškumas, išmatuotas per laiko vienetą, dėl dviejų to pačio vaisto preparatų vartojimo. Jeigu grafike 2 vaistų preparatų koncentracijos-laiko apriboti plotai (plotai po kreivėmis) beveik sutampa, sakoma, kad vaistiniai preparatai yra ekvivalentiški. Vienas preparatas saugiai gali būti pakeistas kitu. 39. Farmakokinetinė vaistų sąveika (rezorbcijos, pasiskirstymo, eliminacijos fazėse) 1. Rezorbcija Vaistų patekimo keliai: patekęs į organizmą, vaistas būna toli nuo savo “taikinio” (audinio ar organo), todėl kraujo srovės turi būti nunešamas į atitinkamą vietą. Kad patektų į “taikinį”, vaistas pirmiausia turi būti rezorbuotas į kraują, išskyrus, kai jis tiesiai suleidžiamas į kraujotaką. Rezorbcijos greitis ir efektyvumas skiriasi, priklausomai kokiu būdu vaistas yra vartojamas. Vaisto dalis (%), kuri patenka į kraujotaką, vadinama vaisto biologiniu prieinamumu. a) Oralinis – šiuo būdu vartoti vaistus yra patogiausia, tačiau rezorbcija gali būti lėtesnė ir nepilna, lyginant su parenteraliniu keliu. Vaistų rezorbcija iš žarnyno priklauso nuo to, kaip greitai vaistinės medžiagos išsilaisvina iš suteiktos joms formos, ir jų tirpumo (biologinis vaisto prieinamumas). Geriausiai vaistai rezorbuojasi iš plonosios žarnos. b) Intraveninis – šiuo keliu vaistai akimirksniu ir pilnai rezorbuojami, nes patenka tiesiai į kraujotaką, biologinis prieinamumas yra 100 %. Vaistai į veną turi būti švirkščiami lėtai. Dideliu greičiu sušvirkštų vaistų kraujyje susidaro reliatyviai didelė koncentracija, didelė dalis vaistų lieka nesusijungusi su kraujo plazmos baltymais. Tai gali sukelti nepageidaujamas pasekmes, ypač jeigu švirkščiami stipriai ir ilgai veikiantys vaistai. c) Injekcijos į raumenis – biologinis vaistų prieinamumas, šiuo būdu vartojant vaistus yra dažnai (bet ne visada) didesnis, nei vartojant vaistus oraliniu keliu. Gali būti leidžiami dideli vaistų kiekiai (pvz, 10 ml į sėdmenis). d) Injekcijos į poodį – vaistai rezorbuojami lėčiau, nei leidžiant į raumenis. Poodinės injekcijos būna skausmingesnės, nes čia yra daugiau juntamųjų nervų galūnių. e) Poliežuvinis ir žandinis – žandinis kelias (kišenė tarp dantenų ir skruosto) suteikia tiesioginę absorbciją į veninę kraujotaką, apeinant kepenų kraujotaką. Šis procesas gali būti greitas arba lėtas, priklausomai nuo vaisto sudėties. Poliežuvinio kelio atveju viskas vyksta taip pat. f) Rektalinis (žvakutės) – per rectum vartojamų vaistų į kraują patenka gerokai mažiau negu vartojamų oraliniu keliu. Didelius kiekius ir nemalonaus skonio vaistus geriau vartoti rektaliniu keliu, nei poliežuviniu. Kai kurie vaistai, naudojami rektaliniu keliu, gali sukelti sudirginimą. g) Inhaliacinis – šis kelias naudojamas, esant kvėpavimo sistemos ligoms. Absorbcija vyksta greitai dėka daugybės alveolių. h) Topinis – šiuo keliu vartojami vaistai odos, akių, nosies, kvėpavimo takų ir makšties vietiniam gydymui. Absorbcija priklauso nuo organizmo vietos ir vaistų sudėties, bet paprastai ji yra lėtesnė nei kitų, anksčiau paminėtų kelių. j) Per odą – išoriškai vartojami vaistai odos ligoms bei nudegimams gydyti turi prasiskverbti į odą ir gilesnius jos sluoksnius. Vaistų prasiskverbimas labai priklauso nuo vartojamų vaistų formų pagrindo sudėties. Bet bendrai, absorcija vyksta lėtai. 2.Vaistų pasiskirstymas 1) Pasiskirstymą žymų veninį pooling: ortostatinė hipotenzija yra pagrindinis šio poveikio pasireiškimas. Kiti šalutiniai reiškiniai – sausa burna, miglotas matymas, vidurių užkietėjimas, sunki sexualinė disfunkcija.(ŽR. TĄ PAT LENTELĘ NETE ). 46. Periferiniai miorelaksantai. NMR – konkurenciniai antagonistai; jie apsaugo sinapsių receptorius nuo transmiterių veikimo, taigi nuo depoliarizacijos. Poveikis gali būti pašalintas cholinesterazės inhibitoriais (decurarizacija). DMR – elgiasi kaip nikotininiai agonistai. Signalo perdavimas blokuojamas epoliarizuojančio agonisto pertekliumi. Panaši depoliarizacijos blokada gali būti sukelta labai didelių Ach, nikotino ir kitų agonistų koncentracijos. Cheminė struktūra : Visi miorelaksantai turi panašią struktūrą į Ach. DMR – linijinė struktūra (e.g. Sukcinilcholinas = 2*Ach). NMR – santykinai tvirtos žiedų sistemos. Junginiai turi 1 ar 2 ketvirtinius azotus, todėl prastai tirpsta lipiduose, nepatenka į CNS. Farmakokinetika : Visi MR yra labai poliški, todėl skiriami į veną, iš žarnyno nerezorbuojami. NMR: Šalinimo kelias labai susijęs su veikimo trukme. Vaistai, šalinami pro inkstus, turi ilgą pusinės eliminacijos periodą (t ½) bei ilgą veikimo trukmę (>35min.). Šalinami kepenų turi trumpesnius t ½ ir veikimo trukmę. Metabolizuojami cholinesterazės - e.g. Mivacurium; Šalinami su tulžimi – e.g. Vecuronium; Šalinami inkstų – e.g. Tubocurarinum. Veikimo trukmė gana įvairi, praktiškai pradeda veikti gana greitai, apie 2 – 3 min. iki pilno atsipalaidavimo. Kai kurie vaistai turiv ypatumų, e.g. Tubucurarinum išlaisvina histaminą (lokalus alkaloidas, kaupiamas putliose ląstelėse), kuris staigiai mažina kraujospūdį, sukelia bronchų spazmus. DMR: Dėl greitos hidrolizės (plazmos cholinesterazės (butirlcholinesterazės, pseudocholinesterazės) – kepenų ir plazmos fermentų), Sukcinilcholinum veikimo trukmė labai trumpa – 5 – 10 min. Kadangi neuromuskulinės plokštelės srityje šio fermento yra labai mažai ar visai nėra, neuromuskulinė blokada priklauso nuo Sukcinilcholinum difuzijos nuo plokštelės į ekstaceliulinį skystį. Neuromuskulinė blokada gali ilgiau trukti pacientams, turintiems genetinius plazmos cholinesterazių variantus, kurie Sukcinilcholinum metabolizuoja labai lėtai. Farmakodinamika : NMR : Konkurenciniai antagonistai, sukeliantys grįžtamą blokadą. Jie konkuruoja su Ach dėl receptoriaus ir jų efektas gali būti panaikintas cholinesterazių inhibitoriais. Kai kurie grupės atstovai gali patekti į jonų kanalo, valdomo Ach receptoriaus, porą ir taip sukelti blokadą. Tai toliau silpnina neuromuskulinę transmisiją ir Ach esterazių inhibitorių gebėjimą veikti antagonistiškai NMR-ams. DMR : Kaip nikotininiai agonistai, jie depoliarizuoja motorinę plokštelę ilgam laikui. Pradinė depoliarizacija dažnai pasireiškia raumeninių skaidulų trukčiojimu ir fibriliacija. Ir toliau veikiant miorelaksantui (e.g. Sukcinilcholinum) membrana repoliarizuojasi, todėl raumuo atsipalaiduoja ir yra paralyžuojamas (membrana yra nujautrinta). I fazė – depoliarizacija. Efektas dėl Ach, tik Sukcinilcholinum sukelia ilgesnį efektą. Sukcinilcholinum → N receptorius (motorinė plokštelė) → depoliarizacija, kuri plinta ir depoliarizuoja kitas membranas, todėl išplitęs, netvarkingas motorinio vieneto susitraukimas (trūkčiojimas). Sukcinilcholinum nėra sinapsėje metabolizuojamas, tiodėl membrana lieka depoliarizuota ir nejautri papildomiems impulsams. Šitos fazės blokada cholinesterazių inhibitoriais yra padidinama, o ne pašalinama. II fazė – Desensibilizacija. Besitęsianti depoliarizacija plokštelėje mažėja ir membrana tampa repoliarizuota, tačiau ji negali būti paprastai vėl depoliarizuota – ji yra desensibilizuota. Mechanizmas neaiškus, kanalai elgiasi lyg būtų užsitęsusioje uždaroje būsenoje. Šita fazė tampa beveik tapati NMR poveikiui (gali būti pašalintas poveikis Ach esterazių inhibitoriais). Poveikis. Klinikinės indikacijos : NMR: Pirmiausia sukeliamas motorinis silpnumas, galiausiai raumenys visai suglemba ir tampa nejautrūs stimuliacijai. Stambūs raumenys (sprando, pilvo, nugaros) yra atsparesni blokadai ir atsistato greičiau nei smulkūs (veido, rankų, akių). Paskutinė paralyžuojama diafragma (pilnos narkozės metu teks naudoti plaučių ventiliaciją). Kai vaistas nutraukiamas, raumenų atsistatymas vyksta atvirkščia tvarka, t.y. pirma pradeda funkcionuoti diafragma. Naudojami kaip narkozės dalis. DMR: Suleidus į veną Sukcinilcholinum, atsiranda praeinantis raumenų, ypač krūtinės ir pilvo, trūkčiojimai. Kai atsiranda paralyžius rankų, nugaros, kojų raumenų poveikiui, tada veido ir ryklės raumenys dar tik truputį susilpnėję. Tda eina kvėpavimo raumenys. Blokada Sukcinilcholinum prasideda labai greitai, paprastai per 1 min. Dėl greitos vaisto hidrolizės plazmoje ir kepenyse, plokštelės blokada trunka – 5 – 10 min. Panaudojama trumpoms intervencijoms (trachėjos intubacijai, elektros šokui). Tubocurarinum sukelia hipotenziją (tikriausiai dėl histaminą išlaisvinančio poveikio ir, jei didesnėm dozėm, dėl ganglijų blokados). Sukcinilcholinum sukelia įvairias širdies aritmijas. 48. Tiesioginio veikimo adrenomimetikai. Klasifikacija - žr.47 klausimą. Veikimo mechanizmas. 1. per alfa1 receptorių: rec.aktyvavimas -> Gq baltymas (konjuguotas su fosfolipaze C) -> aktyvinama fosfolipazė C -> PIP2 (fosfatidilinozitol -4,5- difosfatas) suskaldomas į IP3 (inozitol trifosfatas) ir DAG. IP3 ->išlaisvinamas kalcis iš ląstelės rezervų ( pvz.,lygiųjų raumenų); DAG -> aktyvinama proteinkinazė C. Tiesioginis kalcio kanlų valdymas (gating) taip pat gali vaidinti vaidmenį didinant intraląstelinio kalcio konc. 2. per alfa2 receptorių: per Gi baltymą inhibuojama adenilatciklazė -> cAMP. Šie rec. yra presinapsinėje mebranoje – autoreceptoriai, yra ir kasos βląstelėse (kontroliuoja insulino išskyrimą). 3. per β receptorius (β1,2,3): per Gs baltymą aktyvinama adenilatciklazė -> cAMP. Afinitetas β receptoriams: Isoproterenolum (I) > E > NE. 4. per dopamino rec.: - D1 rec. aktyvuoja adenilatciklazę neuronose ir kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse( cAMP) . - D2 rec. vartojimas turi buti nutrauktas. Guanethidinas sukelia ortostasine hipotenzija ir seksualine disfunkcija. Jis reikalauja kad katecholaminu paemimo pompa pasiektu savo intralasteline veikimo sriti.Todel vaistai,kurie sia pompa inhibuoja, saveikaus su guanethidino veikimu. MAO sukelia klaidingo transmiterio( octopamine) formavimasi simpatiniu postgangliniu neuronu galunese ir kraujospudzio mazejima. Octopamine yra laikomas adrenerginese puslelese kartu su sumazejusiais norepinefrino kiekiais.Nervas isleidzia si silpna klaidinga transmiteri su norepinefrinu,kas sukelia sumazejusi sirdies ir kraujagysliu atsaka. Taciau dideles dozes netiesiogiai veikianciu simpatomimetiku gali atpalaiduoti sukaupta norepinefrina ir sukelti hipertenzine krize. Todel MAO inhibitoriai hipertenzijai gydyti nenaudojami.Bet naudojami sunkiems depresiniams sutrikimams gydyti. Adrenoreceptoriu blokatoriai: α1 selektyvus blokatoriai (prazosin) ir β blokatoriai (propanolol) yra efektuvus antihipertenziniai vaistai. α1 blokatoriai sumazina kraujagysliu pasipriesinima ir venini sugrizima. Neselektyvus (phentolamine, phenoxybenzamine) alfa blokatoriai del kompensatoriniu atsaku ,ypac tachikardijos, nenaudojami chroninei hipertenzijai gydyti. α1 blokatoriai turi maziau atvirkstiniu efektu. Beta blokatoriai is pradziu sumazina sinusini turi ,bet po keliu dienu jie gali sukelti kraujagysliu pasipriesinimo sumazejima. Pastarasis efektas gali buti del sumazejusio angiotenzino kiekio (jie mazina renino atpalaidavima is inkstu). Sie vaistai dazniausiai naudojami hipertenzijai gydyti. Beta blokatoriu terapija yra susijusi su truputi padidejusiomis MTL ir trigliceridu koncentracijomis ir sumazejusia DTL. Kiti nepageidaujami reiskiniai: raminimas, seksualiniai sutrikimai,astma,sirdies sutrikimai, miego sutrikimai.O kompensatorinis atsakas-minimalus. 54. Antihistamininiai vaistai (H1 receptoriu blokatoriai) Klasifikacija: H1 blokatoriai: 1. Pirmos kartos: a) labiau raminantys ( labiau blokuoja autonomine nervu sistema) diphenhydramine, doxylamine b) maziau raminantys (maziau blokuoja autonomine nervu sistema) chlorpheniramine, cyclizine 2. Antros kartos( maziau lipofiliski) fexofenadine, loratadine,cetirizine -Daugiausiai naudojami oraliai. Metabolizuojami kepenyse. Pusines eliminacijos pusperiodis- 4 –24 val. -Veikimo mechanizmas. H1 blokatoriai – konkurenciniai antagonistai. Histamino sekrecijai jie itakos neturi. Jie efektyvesni kai duodami pries histamino atpalaidavima.Veikia H1 receptorius , taippat M, α adrenoreceptorius( pirmos kartos vaistai), serotonino receptorius(kai kurie), t.y. juos blokuoja. Daugelis senesniu vaistu veikia raminamai ,o kai kurie sudaro anti-judejimo ligos efekta. Jie yra vietiniai anestetikai. -Klinikinis panaudojimas.Dazniausiai naudojamo skubaus tipo alergijoms gydyti, kaip kad sienligei, urticaria. Diphenhydramine naudojamas chemoterapijos sukeltam vemimui gydyti. -Nepageidaujamas poveikis. Raminimas,slopinimas dazniausiai sukeliamas diphenhidramine,doxylamine, promethazine.Antros kartos vaistams toks poveikis nebudingas nes jie nepatenka i CNS (maziau lipofiliski).Antimuskarinini efekta,kaip sausa burna ir sutrikes regejimas sukelia kai kurie pirmos kartos vaistai. Alfa-blokuojantis poveikis gali sukelti ortostatine hipotenzija. Saveika gali buti tarp senesniu antihistamininiu vaistu ,veikianciu raminamai ir kitu raminanciu vaistu,kaip pvz. Alkoholis. Jei vartojami vaistai,inhibuojantys kepenu metabolizma,tai antihistamininiu vaistu koncentracijos kraujyje gali pasiekti toksini lygi. 54. Antihistamininiai vaistai (H 1 receptorių blokatoriai) Tai preparatai, stimuliuojantys fermentą adenilatciklazę (adrenalinas, izadrinas, efedrinas), slopinantys fermentą fosfodiesterazę (kromolinnatris, teofilinas), gliukokortikoidai, heparinas. H1 receptorius blokuojantys preparatai Junginių antihistaminines savybes lemia struktūroje esanti etilamino grupė. Antihistamininių preparatų cheminė struktūra yra gimininga neuroleptikams, antidepresantams, ganglijus blokuojantiems ir kt. preparatams. Jų veikimo spektras platus. Jie sukelia ne tik antihistamininį efektą, bet dar veikia ir vegetacinę NS, CNS bei vietiškai Efektai: * Antihistaminis veikimas. Preparatai blokuoja (pagal konkurentinį antagonizmą) H1 receptorius, todėl vienus histamino efektus panaikina, o kitus – susilpnina, pvz., blokuoja histamino poveikį žarnynui ir stambiųjų kraujagyslių lygiesiems raumenims, aferentinių nervinių skaidulų galūnėms, antinksčiams ir vegetaciniams ganglijams. Dėl to atsipalaiduoja šių organų lygieji raumenys, sumažėja odos niežėjimas, bėrimas ir gleivinės paburkimas. Histamino poveikį smulkiosioms kraujagyslėms šalina tik vartojant kartu su H2 receptorius blokuojančiais preparatais. Todėl nuo histamino sumažėjusio kraujospūdžio šios grupės preparatai iki normos nepadidina. Histamino poveikį bronchų, bronchiolių ir trachėjos lygiesiems raumenims tik susilpnina. Šie preparatai neefektyvūs gydant bronchinę astmą ir nepašalina bronchų lygiųjų raumenų spazmų priepuolių, nes spazmus sukelia ne vien histaminas, bet ir kininai, prostaglandinai, lėtai veikianti anafilaksijos substancija ir kitos. Antihistamininiai preparatai blokuoja histamino poveikį liaukoms, išskyrus gaminančioms druskos rūgštį. Druskos rūgšties išskyrimą histaminas skatina, dirgindamas H2 receptorius, kurių ši grupė neveikia. * Poveikis vegetacinei nervų sistemai. Antihistamininiai preparatai, blokuojantys H1 receptorius, mažai specifiški. Jie dar veikia anticholinergiškai ir antiserotoniniškai. Terapinės jų dozės stipriausiai anticholinergiškai veikia liaukas. Nuo jų liaukų sekrecija, ypač seilių, bronchų ir prakaito, sumažėja, sekretas sutirštėja. Dėl to gali būti sunkiau atsikosėti ir pablogėti bronchinės astmos priepuolio eiga. * CNS. Dauguma antihistaminių preparatų CNS slopina. Sukeliamas efektas priklauso nuo dozės. Mažos dozės ramina, didesnės – slopina ir migdo. Stipriausiai CNS slopina diprazinas ir dimedrolis, mažiausiai – tavegilis ir diazolinas. Antihistamininiai preparatai slopina jūros ir aukštumų ligos simptomus, ypač vėmimą. Šis turi didelį afinitetą BZ receptoriams ir priskiriami agonistams. 1. Barbitūratai: slopina vidurinių smegenų retikulinio darinio neuronų aktyvumą, sustiprina ir prailgina inhibitorinį GABA ir glicino poveikį. Jie nesijungia su BZ ra GABA receptoriais, tačiau sąveikauja su kitomis chloridų kanalo dalimis. 2. Kiti vaistai: buspironas sąveikauja su 5-HTLA klasės serotonino receptoriais smegenyse ir veikia kaip dalinis agonistas. Zolpidemas ir zaleplonas nėra benzodiazepinai tačiau sąveikauja su BZ1 ir omega1 receptoriais ir turi atitinkamą poveikį cns. Farmakodinamika: Poveikis cns priklauso nuo dozės. Platus veikimo spektras, pradedant sedacija, nerimo atslūgimu, migdomasis poveikis iki anestezijos ir komos. Slopinamasis efektas padidėja jei du ar daugiau vaistų yra vartojami kartu. Organizmo reakcija į dozės didinimą priklauso nuo vaisto grupės. Benzodiazepinai pasiekę tam tikrą koncentraciją daugiau pašalinių efektų nebesukelia, todėl klinikiniam naudojimui yra saugesni. Didėjant barbitūratų koncentracijai palaipsniui vystosi anestezija, nugaros smegenų depresija ir koma.1. Sedacija : visi šios klasės vaistai turi sedacinį poveikį, nuima nerimą. Gali pasitaikyti psichomotorinių funkcijų sutrikimai, elgsenos pakitimai. 2. Hipnozė: veikia migdančiai, prailgina miegojimo laiką. Didelės dozės sutrumpina REM(rapid eye movement) fazę. 3. Anestezija: vartojant dideles dozes galimas sąmonės netekimas, amnezija ir refleksų nuslopinimas. Anterogradinę amneziją dažniausiai sukelia benzodiazepinas. 4. Antikonvulsinis poveikis: tokiu poveikiu pasižymi dauguma barbitūratų ir kai kurie benzodiazepinai, tačiau sukeliama ir ryški sedacija. Selektyviu antikonvulsiniu veikimu pasižymi tik nedaugelis – fenobarbitalis, klonazepamas. Didelės dozės vartojamos esant status epilepticus, leidžiant į veną diazepamą, fenobarbitalį ir kt. Šiuo atveju gili sedacija yra naudinga. 5. Raumenų atpalaidavimas: skeleto raumenis atpalaiduoja didelės vaistų dozės. Diazepamas yra efektyvus palengvinant specifines spastines būkles, cerebralinį paralyžių. 6. Nugaros smegenų depresija: atsiranda vartojant dideles dozes kurios slopina neuronų aktyvumą. Atsiranda dusulys, hypotenzija, kardiovaskulinis kolapsas, mirtis. 7. Tolerancija ir priklausomybė: tolerancija – tai atsako sumažėjimas į vaistą, atsiranda kai vaistas yra naudojamas ilgai ar didelėmis dozėmis. Gali atsirasti kryžminė tolerancija tarp skirtingų cheminių grupių. Psichologinė priklausomybė atsiranda dažnai. Fiziologinė priklausomybė susidaro dėl pasikeitusios vidinės būklės. Nutraukus vartojimą atsiranda abstinencija – atsiranda nerimas, tremoras,hyperrefleksija, priepuoliai. Abstinenciją sukelia trumpiau veikiantys vaistai, tokie kaip fenobarbitalis ir sekobarbitalis. Vartojant buspironą, priklausomybė atsiranda retai. Klinikinis panaudojimas: 1. Nerimas: daugeliu atvejų rekomenduojami ilgo ar vidutinio poveikio benzodiazepinai. Alprazolamas ir klonazepamas efektyvesni nei kiti benzodiazepinai gydant fobijas ir paniką. Buspironas slopina nerimą nesukeldamas sedacijos ar orientacijos sutrikimų, tačiau jo poveikis pasireiškia tik po kelių savaičių. 2. Miego sutrikimai: benzodiazepinai yra plačiai naudojami pirminės nemigos gydymui ir daugeliui kitų miego sutrikimų. 3. Kiti panaudojimai: tiopentalis naudojamas anestezijai, kai kurie benzodiapazenai taip pat įeina į anestetikų sudėtį (diazepamas, fenobarbitalis). Taip pat naudojami raumenų spazmų šalinimui, priepuolių slopinimui. Toksiškumas: 1. Psichomotorinė disfunkcija: sutrinka orientavimasis aplinkoj, sumažėja psichomotoriniai gebėjimai, dieninė sedacija. Nepageidaujamus reiškinius dažniausiai sukelia benzodiazepinai, kurių aktyvūs metabolitai turi ilgą pusinės eliminacijos periodą. Vyresnio amžiaus pacientams reikėtų sumažinti dozes, norint išvengti dieninio mieguistumo (sedacijos) nes dažni kritimų ir susižalojimų atvejai. Trumpai veikiantys vaistai, pvz. Triazolamas sukelia nerimą ir amneziją. 2. Papildomas cns slopinimas: tai atsitinka kai kartu su hipnotiniais- sedaciniais vaistais vartojami kitų klasių vaistai – antihistamininiai, antipsichotiniai, opioidiniai analgetikai, tricikliniai antidepresantai, alkoholis. 3. Perdozavimas: ūmus respiracinis ir kardiovaskulinis nepakankamumas. Intoksikacijos gydymui turi būti užtikrintas kvėpavimo takų praeinamumas ir reikia dirbtinio kvėpavimo aparato. Flumazelinas mažina benzodiazepinų, zolpidemo, zaleptono slopinantį cns poveikį, tačiau kitų vaistų perdozavimo atveju nėra veiksmingas. 4. Kiti šalutiniai poveikiai: barbitūratai ir karbamatai (išskyrus benzodiazepinus, buspironą, zolpidemą, zaleptoną) skatina juos metabolizuojančių fermentų sintezę kepenyse. Padidėjusi fermentų sintezė gali sukelti daugybę įvairių sąveikų su vaistais. Jautriems pacientams gali sukelti ūmią intermituojančią porfiriją. Antikoaguliacinis poveikis. Benzodiazepinai * Jungiasi prie specifinių GABAAreceptorių reguliacinių domenų ir tokiu būdu sustiprina GABA slopinantį poveikį. Skirtinguose smegenų regionuose randami skirtingi GABAA receptoriai, kurie skiriasi jautrumu benzodiazepinams. * Manoma, kad turi būti benzodiazepinų jungimosi vietų endogeniniai ligandai. Spėjama, kad taii yra peptidai ir steroidai, tačiau jų fiziologinė reikšmė nėra galutinai aiški. * Benzodiazepinų farmakodinaminės reakcijos: -Sumažina nerimą ir agresiją; -sukelia sedaciją, todėl pagerėja miegas; -atpalaiduoja skeleto raumenis, sutrikdo judesių koordinaciją; -slopina traukulius. * Įvairių benzodiazepinų farmakodinaminės savybės tarpusavyje skiriasi mažai; klonazepamui stipriau išreikštas prieštraukulinis veikimas, kitos savybės silpniau pasireiškia. * Benzodiazepinai yra aktyvūs vartojant per os, tarpusavyje skiriasi veikimo trukme. Trumpai veikiantys benzodiazepinai (pvz. lorazepamas, t1/2 8-12 val.) metabolizuojami į neaktyvius junginius ir yra naudojami nemigai gydyti. Metabolizuojantis kai kuriems ilgo veikimo benzodiazepinams (pvz. diazepamui) susidaro ilgai veikiantys aktyvūs metabolitai (pvz. nordazepamas). * Kai inhibuojamas fermentas, kuris katalizuoja šlapimo rūgšties susidarymą, padaugėja tarpinių sintezės produktų – hipoksantino ir ksantino, tačiau jie yra tirpesni ir lengviau pašalinami. Uratų kristalai nebesikaupia sąnariuose ir nesivysto uždegiminiai procesai. Farmakokinetika ir klinikinis panaudojimas: Preparatas vartojamas oraliai lėtinės podagros gydymui. Po ūmių priepuolių skiriama po 1-2 savaičių. Alopurinolis gali būti naudojamas ir po chemoterapijos, kai dėl didelio suirusių ląstelių skaičiaus padaugėja purinų, skylančių į šlapimo rūgštį. Toksiškumas: Alopurinolis gali sukelti ūmų artrito priepuolį vartojimo pradžioje. Gali būti virškinimo trakto veiklos sutrikimai, retai – periferinis neuritas ir vaskulitas. Alopurinolis inhibuoja nuo ksantinoksidazės priklausomų vaistų (merkaptopurinas, azatioprinas) metabolizmą ir šalinimą! ACETAMINOFENAS (paracetamolis) Tai yra vienas iš svarbiausių vaistų palengvinančių lengvą ir vidutinį skausmą, tačiau nepasižymi priešuždegiminėms savybėmis. Acetaminofenas yra aktyvus fenacetino metabolitas. Silpnai inhibuoja prostaglandinus periferiniuose audiniuose. Fenacetinas tiesiogiai neskiriamas dėl toksiškumo. Farmakokinetika: Vartojamas oraliai, rezorbcija priklauso nuo to, kaip greitai ištuštėja skrandis. Maksimali koncentracija kraujyje pasiekiama per 30-60 min. Plazmoje dalis acetaminofeno yra sujungta su plazmos proteinais, dalis metabolizuojama kepenų mikrosominių fermentų į acetaminofeno sulfatą ir gliukuronidą, kurie yra farmakologiškai neaktyvūs. Maždaug 5% išsiskiria nepakitę. Kitas metabolitas, kurio susidaro nedaug, tačiau yra toksiškas kepenims ir inkstams yra N-acetyl-p-benzoquinone. Tai svarbu žinoti skiriant dideles dozes. Acetaminofeno gyvavimo pusperiodis yra 2-3 val. vartojant didesnes dozes ar esant kepenų ligoms, gyvavimo pusperiodis gali pailgėti dvigubai ar daugiau. Dozavimas – stiprus skausmas ir karščiavimas – 325-500mg keturis kart per dieną, vaikams atitinkamai mažiau. Indikacijos: Acetaminofeno ir aspirino analgetinis ir antipiretinis poveikis yra ekvivalentiškas, tačiau acetaminofenas nepasižymi priešuždegiminėmis savybėmis. Jis neturi antiagregacinio poveikio trombocitams ir nereguliuoja šlapimo rūgšties kiekio. Vartojamas esant galvos skausmui, myalgijai ir kitais atvejais kai gali būti naudojamas aspirinas kaip analgetikas. Acetaminofeno monoterapija negali būti naudojama uždegiminių procesų, tokių kaip reumatoidinis artritas, gydymui. Tačiau gali būti skiriamas papildomai kaip analgetikas kartu su priešuždegiminiais vaistais. Pacientams, alergiškiems aspirinui ar netoleruojantiems salicilatų, sergantiems hemofilija, turėjusiems skrandžio opą vietoj aspirino skiriamas acetaminofenas lengvai analgezijai. Vaikams sergantiems virusine infekcija taip pat geriau skirti acetaminofeną. Acetaminofenas skirtingai nei apirinas, neturi antagonistinio poveikio uricosuric (šlapimo rūgštį varantys?) grupės vaistams, todėl gali būti vartojamas su probenecidum podagros gydymui. Toksiškumas: Didesnės dozės sukelia galvos svaigimą, susijaudinimą, disorientaciją. 15g acetaminofeno suvartojimas gali būti mirtinas dėl didelio hepatotoksiškumo, kepenų pakenkimo su centrinių skiltelių nekroze, kartais – inkstų kanalėlių nekrozė. Pirmieji kepenų pažeidimo simptomai – pykinimas, vėmimas, diarėja, pilvo skausmas. Yra duomenų, kad acetaminofenas gali pakenkti inkstams net ir vartojamas įprastinėmis terapinėmis dozėmis. Acetaminofeno perdozavimas žymiai sunkiau gydomas nei aspirino. Naudojamos sulfhydryl’o grupės neutralizuoja toksiškus metabolitus. Tam naudojamas acetylcysteinas. Pacientams, sergantiems kepenų ligomis, šis vaistas turėtų būti skiriamas atsargiai. 66. Opioidiniai analgetikai, antagonistai Klasifikacija: Morfinas ir jo derivatai iš aguonų yra opiatai. Opiatai- sintetiniai vaistai, ir endogeniniai junginiai, sukeliantys panašius į morfino sukeliamus efektus sudaro opioidus. Endogeniniams opiopeptidams priklauso pentapeptidai (metilenenkefalinas ir enkefalinas), dinorfinas (17 aminų rūgščių) ir beta endorfinai (31 amino rūgštis) yra atpalaiduojami iš baltymo pirmtako, esančio daugelyje CNS sričių, tarp kurių ir skausmo pojūtį reguliuojančios srities. Proteino pirmtakas dar randamas antinksčių šerdyje ir žarnų nerviniuose rezginiuose. Opioidai kildinami iš kelių cheminių grupių: phenanthrenų, phenylheptylaminų, phenylpiperidinų, morphinanų, benzomorphanų. Gali būti skirstomi pagal: 1. Klinikinio panaudojimo spektrą. Opioidai gali būti skiriami į subklases pagal jų terapinį panaudojimą – analgetikai, antidiarėjiniai,nuo kosulio ir t. t. 2. Analgezijos stiprumą. Stiprūs, silpni, vidutiniai agonistai. 3. Agonistinį (receptorių aktyvatoriai) – antagonistinį (receptorių blokatoriai) poveikį. Farmakokinetika: Dauguma šios klasės vaistų gerai absorbuojami, tačiau morfinas, oksimorfinas, hydromorfonas, pavartoti per os, pereina pirmos eilės metabolizmą. Opioidai pereina placentos barjerą, todėl veikia ir vaisių: gali sukelti respiracinį nepakankamumą, o ilgai vartojant- vaisiaus priklausomybę nuo opioidinių preparatų. Dauguma opioidų metabolizuojami kepenyse, kur sujungiami su gliukurono rūgštimi. Po to eliminuojami per inkstus. Priklausomai nuo specifinio vaisto, analgetinis veikimas yra nuo 1-2valandų (pvz.: fentanylas) iki 6-8 valandų (pvz.: buprenorphinas), laikas gali pailgėti kepenų ligomis sergantiems pacientams. Išimtis: remifentanilas (giminingas fentanilui) yra metabolizuojams plazmos esterazių ir turi labai trumpą gyvavimo pusperiodį. Veikimo mechanizmas: 1. Receptoriai: Kai kurie opioidų efektai yra aiškinami jų sąveika su specifiniais opioidų receptoriais CNS ir periferiniuose audiniuose. Tam tikri opioidų receptoriai yra pirminiuose aferentiniuose ir stuburo skausmo transmisijos neuronuose bei vidurinių ir pailgųjų smegenų (nusileidžiantieji takai) neuronuose, moduliuojančiuose skausmo pojūtį. Kiti opioidų receptoriai gali būti susiję su skirtingu reaktyvumu skausmui ir yra (pvz.: reikia kartais tikrinti jo koncentraciją plazmoj. Gali būti nedideli šalutiniai poveikiai pvz nemiga. Perdozavus galimas stiprus apsinuodijimas ar mirtis. Geriamas teofilinas vartojamas po 3-4 mg/kg kas 6 val. Dozę galima didinti 2-3 dienų intervalais kol pasiekiama reikiama terapinė dozė. Simpatomimetikai Adrenoreceptorių agonistai atpalaiduoja kvėpavimo takų lygiuosius raumenis ir inhibuoja bronchokonstrikcinių medžiagų sekreciją iš atitinkamų ląstelių. Jie taip pat inhibuoja kapiliarų pralaidumą, padidina mukociliarinį transportą (aktyvuoja virpamąjį bronchų epitelį), veikia gleivių sekreto sudėtį. Stimuliuoja adenilatciklazę, todėl padidėja cAMP susidarymas kvėpavimo audiniuose. Beta2 receptorių stimuliavimas atpalaiduoja kvėpavimo takų lygiuosius raumenis, inhibuoja mediatorių sekreciją ir dėl toksinio efekto sukelia skeleto raumenų tremorą. Astmos gydymui naudojami epinefrinas, efedrinas, izoproterenolis ir kt. beta2-selektyvūs vaistai. Izoproterenolis, epinefrinas stimuliuoja širdį, todėl turėtų būti vartojamas specialiais atvejais. Epinefrinas – efektyvus, greito poveikio bronchodilatatorius leidžiamas po oda (0,4 ml 1:1000 tirpale) arba inhaliuojamas mikroaerozolių forma. Po inhaliacijos maksimalus efektas pasiekiamas po 15 min ir trunka 60-90 min. tačiau dėl beta1 ir beta2 receptorių stimuliacijos atsiranda šalutinis poveikis – tachikardija, aritmijos, paaštrėja krūtinės angina. Dabar naudojamas retai. Efedrinas – seniausiai vartojamas astmos gydymui, ilgesnis poveikis, labiau išreikštas centrinis efektas, silpnesnis nei epinefrinas. Dabar naudojamas retai. Isoproterenolum – stiprus bronchodilatatorius, inhaliavus mikroaerozolių forma poveikis atsiranda po 5 min, trunka 60-90 min. Beta2–selektyvūs agonistai – daugiausiai naudojami iš visų simpatomimetikų astmos gydymui. Gali būti inhaliuojami ar geriami, ilgas poveikio laikas, beta2 selektyvumas. Dozuoti inhaliatoriai – albuterolum, terbutalinum, metaproterenolum, pirbuterolum, bitolterolum. Bronchai maksimaliai išsiplečia po 30 min. ir toks poveikis trunka 3-4 val. galima naudoti dozuotus inhaliatorius arba purkštuvus. Albuterolum, terbutalinum, metaproterenolum gali būti tabletėmis, skiriama 2-3 k. per dieną. Nepageidaujamų efektų – tremoro, nervingumo, silpnumo - galima išvengti pradedant nuo silpnesnių tablečių, skiriant jas 2 sav. Subkutaninei (poodinei) injekcijai gali būti skiriamas tik terbutalinum. Tokio vartojimo indikacijos – ūmus astmos priepuolis reikalaujantis skubios pagalbos, kai aerozoliai yra neefektyvūs ar neįmanomas jų panaudojimas. Tačiau reikia nepamiršti, kad ilgai trunkantis poveikis reiškia, kad po pakartotinės dozės vaistas kumuliuosis. Salmeterolum, formoterolum yra nauji, stiprūs beta2-selektyvūs agonistai pasižymintys ilgu poveikiu (12 ar daugiau val). Jie labai tirpūs riebaluose, todėl ištirpsta lygiųjų raumenų ląst. membranose didele koncentracija. Sąveikaudami su kortikosteroidais pagerina astmos kontrolę. Monoterapija nerekomenduojama. Adrenoreceptorių agonistai gali būti vartojami inhaliuojami, oraliai ar parenteraliai tačiau geriausią vietinį efektą sukelia inhaliatoriai. Jie taip pat turi mažiausią sisteminį šalutinį poveikį. Aerozolių pasiskirstymas priklauso nuo dalelių dydžio, kvėpavimo pobūdžio ir bendros bronchų būklės. 80-90% visos dozės lieka burnoje ir ryklėje, smulkesnės dalelės pasišalina su iškvepiamo oro srove. Aerozolių nusėdimą kvėpavimo takuose galima padidinti po įkvėpimo sulaikius kvapą. Toksiškumas: Vartojant beta agonistus sumažėja arterinis parcialinis deguonies slėgis jei plaučiuose susilpnėja ventiliacija ar/ir perfuzija. Tačiau toks efektas nėra kliniškai reikšmingas ir atsiranda vartojant bet kuriuos bronchodilatatorius. Jei parcialinis deguonies slėgis smarkiai sumažėja reikia vartoti papildomai deguonį. Šiuo metu visuose dozuotuose purkštuvuose yra freono, kuris veikia kardiotoksiškai. Fluorokarbonai sensibilizuoja širdį dėl to atsiranda toksinis katecholaminų poveikis. Tačiau tokia koncentracija pasiekiama tik tuo atveju jei vartotojai viršija rekomenduojamą dozę. Apskritai beta 2 adrenoreceptorių agonistai yra pakankamai saugūs ir efektyvūs bronchodilatatoriai jei neperdozuojama ir nepasireiškia sisteminiai pašaliniai reiškiniai. Antimuskariniai antagonistai Veikimo mechanizmas: Konkuruodami su acetilcholinu inhibuoja muskarinius receptorius. Kvėpavimo takuose acetilcholinas išsiskiria iš nervus vagus eferentinių skaidulų, o muskariniai antagonistai gali efektyviai blokuoti receptorius todėl atpalaiduoja kvėpavimo takų lygiuosius raumenis. Jie taip pat sumažina padidėjusią gleivių sekreciją, kurią sukelia n.vagus. Antimuskariniai vaistai inhibuoja tik tuos spazmus, kurie priklauso nuo muskarinių receptorių ir parasimpatinės NS. Labiau efektyvūs spazmo metu, profilaktiškai skirti netikslinga. Klinikinis panaudojimas: Efektyvūs bronchodilatatoriai. Muskarinio antagonisto prototipas – atropinas. Leidžiant atropiną į veną dozė yra pakankama sukelti bronchodiliataciją, tačiau per maža, kad pagreitintų širdies veiklą. Selektyvus atropino veikimas dar labiau padidėja vartojant inhaliacijai. Atropino sulfato aerozoliai padidina bronchų spindį beveik taip pat kaip ir beta - agonistai. Toks poveikis trunka 5 val. Dozavimas priklauso nuo aerozolio dalelių dydžio. Aerozolis sukelia vietinį burnos sausumą. Pašaliniai poveikiai susiję su sistemine absorbcija – šlapimo susilaikymas, tachikardija, sutrinka regėjimo akomodacija. Ramybės būklėje antimuskarinių vaistų dozė yra mažesnė negu bronchų spazmo metu, norint maksimalios inhibicijos. Tai aiškinama tuo, kad ramybės būklėj išsiskiria mažiau acetilcholino negu priepuolio atveju. Sisteminiai šalutiniai poveikiai riboja atropino sulfato dozės dydį ir kiekį. Kitą preparatą – selektyvų atropino amonio derivatą – ipratropium bromidum – galima skirti didelėmis dozėmis, nes jis blogai rezorbuojasi ir nepatenka į CNS, o kvėpavimo takuose veikia muskarinius receptorius. Yra individualus jautrumas šiam preparatui – vieniems pacientams jis efektyvus, kitiems – mažiau. Tai rodo, kad astmos priepuolius 74. ŠIRDIES GLIKOZIDAI (ŠG) Prototipai ir farmakokinetika Į visų širdies glikozidų sudėtį įeina steroidinis branduolys ir laktono žiedas; dauguma taip pat turi vieną ar daugiau angliavandenių liekanas. ŠG dar vadinami „digitalis“ nes gaunami iš augalo rusmenės (digitalis). Pagrindinis vaistas yra digoksinas. Digitoksinas, taip pat gaunamas iš rusmenės, dabar naudojamas retai. ŠG randami taip pat ir kituose augaluose bei gyvūnuose. Trumpo veikimo vaistas quabainum gaunamas iš tropinio augalo, nors manoma, kad jį sintetina ir gyvūnų audiniai. Veikimo mechanizmas Pagrindinis rusmenės alkaloidų (ŠG) biocheminis veikimo mechanizmas – Na/K ATFazės inhibavimas. Tokiu būdu didinamas širdies kontraktiliškumas per Na/Ca mechanizmą. Na/K ATFazės inhibavimas sukelia intraląstelinio Na padidėjimą, ir per Na/Ca mechanizmo pokyčius iš ląstelės mažiau pasišalina Ca. Šis padidintas Ca kiekis ląstelėje kaupiamas sarkoplazminiame tinkle ir, jam išsiskiriant, didėja susitraukimo jėga. Na/K ATFazės inhibicija turi poveikio tiek mechaninei, tiek elektrinei širdies funkcijai. Rusmenės alkaloidai taip pat pakeičia autonominį outflow, ir dėl to kinta širdies elektrinė f-ja. Sulėtinamas skilvelių susitraukimo dažnis, vėliau gali atsirasti sutrumpėjęs QT intervalas, T dantelio inversija, ST depresija. Dėl padidėjusios Ca konc.atsiranda toksiniai reiškiniai. Užtrunka depoliarizacija, todėl galima ekstrasistolė, tachikardija ar fibriliacija. Poveikis širdies f-jai 1. Poveikis mechaninei f-jai. Padidėjęs kontraktiliškumas didina ventrikulinį išmetimą, mažina galinius sistolinį ir diastolinį tūrius, ir didina inkstų perfuziją. Toks poveikis mažina simpatinį ir inkstų atsakus, kurie paaiškinti anksčiau. Simpatinio tonuso sumažinimas yra ypač naudingas: sumažėja širdies susitraukimų dažnis ir prieškrūvis su pokrūviu, kurie gerina širdies f-ją. 2. Poveikis elektrinei sistemai. Jis pasireiškia ankstyvu parasimpatomimetiniu atsaku ir vėliau – aritmijomis. Ankstyvasis poveikis. Pailgėjęs PR intervalas dėl sumažėjusio atrioventrikulinio laidumo ir sumažėjusi T banga. Poveikis priešširdžiams ir AV mazgui yra parasimpatinis ir gali būti iš dalies užblokuotas atropinu. Pailgėjęs AV mazgo ramybės periodas yra ypač svarbus tuomet, kai esama priešširdžių plazdėjimo ar virpėjimo, nes šių aritmijų ventrikulinį dažnį nulemia AV mazgo ramybės periodai. Rusmenės alkaloidų poveikyje nuslopinamos ventrikulinis susitraukimų dažnis. Vėliau gali atsirasti sutrumpėję QT intervalai, jų inversija, T ir ST pažemėjimas. Toksinis poveikis. Pagrindas: padidėjęs automatizmas dėl padidėjusios intraląstelinės Ca koncentracijos. Ji atsiranda dėl užtęstos vėlyvosios depoliarizacijos, atsiranda bet kurios širdies dalies ekstrasistolės, tachikardija ir virpėjimas. Skilveliuose ekstrasistolės matomos kaip ankstyvi ventrikuliniai susitraukimai; kai pastarieji kartojasi su normaliais susitraukimais santykiu 1:1, toks širdies ritmas vadinamas bigemija. Klinikinis pritaikymas: 1. Širdies nepakankamumas. Digitalis yra dažniausiai vartojamas inotropinis vaistas. Tačiau, nors digitalis panaikina simptomus ir pagerina funkcinę būklę, bet gyvenimo trukmės jie neprailgina. Kiti vaistai (diuretikai, AKF inh, vazodilatatoriai)gali būti ne mažiau efektyvūs ir mažiau toksiški.kai kuriais atvejais gydymas jais gali prailginti gyvenimą. ŠG skilimo pusperiodis ilgas,jie kumuliuojasi, todėl jų dozės turi būti atidžiai parenkamos, pacientai stebimi. 2. Priešširdžių virpėjimas. Sąveika su kitais vaistais: Quinidinum sumažina digoksino klirensą, todėl pakyla digoksino koncentracija, jei dozė nekoreguojama. Kai kurie kiti vaistai - amiodaronas, verapamilis turi tokį pat poveikį, tačiau jų sąveika nėra kliniškai svarbi. Digitalis poveikį silpnina ekstraceliulinis K ir Mg, o ekstraceliulinis Ca sustiprina. Kilpos diuretikai ir tiazidai gali sumažinti serumo K koncentraciją ir taip didinti ŠG toksiškumą. Digitalis gali sukelti vėmimą, taip netenkama daug Mg ir padidėja digitalio toksiškumas. Toksiškumas: Aritmijos, pykinimas, vėmimas, diarėja. Retai – orientacijos sutrikimai, haliucinacijos, regos pokyčiai. Šių alkaloidų toksiškumas dažnas, todėl gydymas svarbus.Vienas pašalinių poveikių – chroninė intoksikacija, atsirandanti dėl širdies ląstelėse susikaupusio per didelio kiekio kalcio; tai sukelia nenormalius automatizmo procesus ir aritmijas. ŠG sukelta aritmija labiau tikėtina tuo atveju, jei serumo K arba Mg koncentracija žemesnė už normalią arba jei serumo Ca konc. didesnė už normalią. Sunki ir ūmi intoksikacija atsiranda perdozavus ŠG suicidiniais tikslais arba retais atvejais perdozavus vartojimą, ir sukelia dažniau širdies sustojimą (cardiac arrest) nei tachikardiją ar virpėjimą. ŠG toksiškumo gydymas: K ir Mg nepakankamumo korekcija. Efektyvu gydant lėtinę intoksikaciją. Nestiprios toksinės reakcijos gali būti koreguojamos duodant išgerti ar suleidžiant K preparatus, tačiau jo konc.kraujyje neturėtų viršyti normos(3,5-5). Analogiškai ir Mg. Ūmaus apsinuodijimo atveju yra ryški hiperkalemija todėl negalima papildomai skirti K. 1. Antiaritminiai vaistai.(atropinas, lidokainas) 2. Digoksino antikūnai yra labai efektyvūs kaip priešnuodis nuo daugelio ŠG intoksikacijos. Ši terapijos forma turėtų būti naudojama visuomet kai nepadeda kitos priemonės. 75. Antiaritminiai vaistai Patofiziologija: Normali širdies veikla priklauso nuo impulsų generacijos prieširdžių sinusiniame mazge (peismeikerinėse ląstelėse) kuris plinta į AV mazgą ir Purkinje skaidulas skilvelio miokardą. Normaliai impulsų generaciją ir plitimą užtikrina normalus Na, K, Ca kanalų aktyvumas ir širdies automatizmas. Galima sakyti, kad aritmija yra bet koks ritmo nukrypimas nuo normalaus sinusinio ritmo. Aritmijos mechanizmas: yra 2 pagrindiniai aritmijos mechanizmai – sutrikęs automatizmas (impulso generavimas) ar sutrikęs impulso sklidimas. Kliniškai svarbiausios aritmijos: prieširdžių plazdėjimas, prieširdžių fibriliacija, supraventrikulinę tachikardija dėl AV mazgo pakitimų, išankstiniai skilvelių susitraukimai, skilvelių tachikardija, skilvelių fibriliacija. Torsade de pointes (?) - skilvelių aritmija, kurią dažnai sukelia antiaritminiai vaistai, ypač tie, psichinė depresija, dėl "+" Kumbso testo sukelia hemolitinę anemiją, hepatitą. 2. Klonidinas Mažina kraujospūdį dėl išmetamo iš širdies kraujo tūrio sumažėjimo, nes mažina širdies susitraukimo dažnį ir atpalaiduoja kraujagysles, kartu mažindamas kraujagyslių periferinį pasipriešinimą (ypač esant vertikalioje padėtyje). Farmakokinetika ~1/2 preparato eliminuojasi nepakitus, todėl esant inkstų nepakankamumui efektyvesnės bus mažesnės dozės. Tirpus lipiduose, tad greitai patenka į smegenis. T1/2 trumpas, tad per dieną duodamas 2 kartus. Toksiškumas Džiusta burna, sulėtėjimas, nerekomenduojama pacientams linkusiems į psichinę depresiją. Staigiai nutraukus vartojimą galima sukelti pavojingą gyvybei hipertenzinę krizę. 3. Ganglioblokatoriai Šie preparatai blokuoja simpatinių ir parasimpatinių ganglijų N cholinoreceptorius postganglijų neuronuose. Be to, tiesiai blokuoja N acetilcholino kanalus. Dauguma šių vaistų jau nebevartojami dėl pašalinių reiškinių (išskyrus trimetophanum). Trimetophanum - intraveninis preparatas, naudojamas esant sunkiai hipertenzijos formai. Veikia greitai. Jo efektas priklauso nuo kraujo sulaikymo kraujagyslėse. Geram efekui pasiekti pacientas turi būti pusiau gulimoje padėtyje. Nepageidaujamas veikimas: * Simpatoplegija (ortostatinė hipotenzija, lytinių funkcijų sutrikimas); * Parasimpatoplegija (vidirių užkietėjimas, glaukoma, regėjimo sutrikimai, burnos džiuvimas). 4. Preparatai blokuojantys adrenerginius neuronus Šie preparatai mažina kraujospūdį slopinant noradrenalino pasisavinimą iš postganglinių simpatinių neuronų. a) Guanetidinas Preparatas gali sukelti gilią simpatoplegiją. Blogai patenka į smegenis, tad neturi centrinio efekto. Slopina noradrenalino išsiskyrimą iš simpatinių nervinių galūnių. Po įsiskverbimo, guanetidinas koncentruojasi pūslelėse išstumdamas noradrenaliną, todėl mažėja noradrenalino atsargos galūnėlėse. Kokainas, amfetaminas, tricikliniai antidepresantai blokuoja šio preparato efektus. Farmakokinetika: 50  preparato išskyriama inkstais. Turi ilgą T1/2 periodą. (~5 dienas), todėl skiriamas 1 kartą per dieną. Toksiškumas: Hipotenzija, ypač po fizinio krūvio, ejakuliacijos sulaikymas, diarėja, nes aktyvinamas virškinimo traktas dėl parasimpatinės sistemos aktyvumo, hipertoninė krizė, dėl katecholaminų išsyrimo. b) Rezerpinas Vidutinėms formoms gydyti. Veikimo mechanizmas: Sutrikdo pūslelių biogeninių aminų gavimą ir saugojimą, jeigu pūslelės savo sudėtyje turi aminerginius mediatorius. Šis mechanizmas priklauso nuo Mg2+ ir ATP. Šis efektas vyksta visuose audiniuose, todėl greitai mažėja dopamino, seratonino, adrenalino atsargos centriniuose ir periferiniuose neuronuose. Periferinių aminų sumažėjimas - pagrindinė antihipertenzinio efekto priežastis. Rezerpinas lengvai patenka į smegenis sukeldamas aminų sumažėjimą, todėl atsiranda: * sedacija, * psichinė depresija, * parkinsonizmo simptomai. Farmakokinetika: Rezorbcija, klirensas ir metabolizmas detaliau dar neišaiškinti. Greitai pašalinamas iš kraujo, bet jo efektas ilgai išlieka dėl granulių negrįžtamo inaktyvavimo, kurios deponuoja katecholaminus. Toksiškumas: Posturalinė hipotenzija, sulėtėjimas, nuovargis, naktiniai košmarai, psichinė depresija, parkinsonizmo simptomai (dėl dopamino sumažėjimo), diarėja, žarnyno spazmai, žarnyno sulčių sekrecijos padidėjimas. Šis preparatas kontraindikuojamas sergantiems peptine opa, psichine depresija. 5. Adrenalino receptorių antagonistai Propranololas Preparatas blokuoja beta – adrenareceptorius mažina kraujospūdį esant lengvai ir vidutinei hipertenzijos formai. Veikimo mechanizams: Blokuoja katecholamino Beta1 ir Beta2 adrenareceptoriuose. Suleidus vaistą kraujospūdis mažėja dėl kraujo išmetimo sumažėjimo (bradikardija). Jei toliau skirti vaistą, kraujo išmetimas susinormalizuoja, bet kraujospūdis mažėja dėl periferinių kraujagyslių pasipriešinimo. Preparatas slopina renino išskyrimą. Farmakokinetika: Efektyvesnis parenteraliai, nei suleidus į veną, dėl to, kad nepraeina per kepenis. T1/2 - 3-6 val. Per diena gerti 1-2 kartus. Toksiškumas: Neramumas, tachikardija, miokardo infarkatas, diarėja, vidurių užkietėjimas, vėmimas, pykinimas. Sukelia plazmos TAG ir cholesterolio koncentracijos padidėjimą.  aterosklerozė. 6. Kiti preparatai blokuojantys beta adrenoreceptorius: Metoprololas: Veikia per beta1 adrenoreceptorius, bet 10 kartų mažiau efektyvesnis nei propranololas. Daugiau skirtas kraujospūdžiui mažinti pacientams sergantiems astma, diabetu arba periferinių kraujagyslių susirgimais. Jo veikimas panašus į propranololo. Nadololas, karteololas, atenololas, betaksololas – neselektyvūs beta receptorių antagonistai. Metabolizuojamas kepenyse, turi ilga T 1/2. Skyriamas 1 kartą per dieną. Žmonėms su inkstų funkcijos sutrikimais reikia skirti mažiau nadololo. 7. Alfa 1 blokatoriai (prazozinas, terazozinas, doksazinas) Preparatai blokuoja alfa1 receptorius venulėse ir arteriolėse ir mažina kraujospūdį. Kraujospūdis mažėja efektyviau, jei vaistai suleidžiami vertikalioje padėtyje. Jei skiriami be diuretikų, gali atsirasti druskų susilaikymas organizme. Farmakokinetika: Prazozinas gerai rezorbuojasi, bet aktyviai metabolizuojasi praeinant per kepenis. Eliminuojasi beveik visas. T1/2 - 3-4 val. Kiti preparatai daug efektyvesni, nes ne taip stipriai metabolizuojasi kepenyse. Toksiškumas: Posturalinė hipotenzija, "pirmos dozės fenomenas" - skyriant pirmą kartą žmonėm, stovint staigiai sumažėja kraujospūdis (fenomenas neaiškus), galvos svaigimas, nuovargis, galvos skausmai. III.Tiesioginiai vazodiliatatoriai. Atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis (arteriolių), mažindami kraujagyslių pasipriešinimą, plečia kolaterales. Hydralazinas (atpalaiduoja NO) Plečia tik arterioles. Greit sukelia tachifilaksija. Farmakokinetika: Vartojamas per os, gerai rezorbuojasi ir metabolizuojasi kepenyse. T1/2-2-4val. Gerti 2-3 kartus per diena. Toksiškumas: Galvos skausmai, anorexia, prakaitavimas, tachikardija, periferinė neuropatija, vaistų karštligė. 2. Minoxidilas (Atidaro K jonu kanalus, ivyksta hiperpoliarizacija) Efektyvus faktorius. Šiai grupei priklauso heparinas ir antitrombinas III. Heparinas. Veikimo mechanizmas. Kraujyje heparinas veikia antitrombiną III, natūralų kai kurių krešėjimo faktorių (IX, X, XI bei XII) ir trombino inhibitorių. Viena heparino molekulė gali suaktyvinti 50 molekulių antitrombino III, kuris negrįžtamai slopina minėtų faktorių aktyvumą, o kartu ir tromboplastino aktyvavimą bei trombino susidarymą iš protrombino. Be to, antitrombinas III gali ir tiesiogiai jungtis su trombinu, dėl ko abu baltymai inaktyvuojami. Sumažėjus trombino koncentracijai kraujyje ir jo aktyvumui, slopinamas fibrino susidarymas iš fibrinogenų. Efektai. 1. Kraujo krešėjimas. Heparinas sutrikdo visas kraujo krešėjimo fazes, pailgina krešėjimo laiką ir slopina trombų susidarymą tiek venose, tiek arterijose. Aktyviau veikia venose. 2. Kiti efektai. Heparinas slopina sustiprėjusią aldosterono biosintezę, dėl to sustiprėja diurezė, sumažėja kapiliarų rezistentiškumas bei kraujospūdis. Beto, heparinas slopina hialuronidazės, ribonukliazės, tripsino ir kitų fermentų aktyvumą, didina tiroksino kiekį kraujyje. Padidėjęs tiroksino kiekis kraujyje daro įtaką antiskleroziniam heparino veikimui. Heparinas slopina histamino sukeltus efektus. To aiškinamas jo alerginis ir uždegimą slopinantis veikimas. Farmokakinetika. Leidžiant hepariną į veną, jis greitai pasiskirsto audiniuose. Dalinai jį skaldo heparinazė, o dalis išskiriama nepakitusiu pavidalu su šlapimu. Sušvirkščius jo į veną, antikoaguliacinis veikimas pasireiškia tuoj pat ir trunka 3-5 valandas, sušvirkščius po oda – po 25-60 minučių ir trunka 8-12 valandų. Vartojimas. Heparinas vartojamas tromboembolinėms ligos (venų ir arterijų trombozei bei embolijai, miokardo infarktui ir kt.) gydyti bei profilaktikai. Nepageidaujamas veikimas. Pavojingiausia komplikacija, vartojant hepariną, yra kraujavimas (hematurija, žaizdų hematomos, kraujavimas į virškinimo traktą ir kt.). Hemoraginės komplikacijos dažniausiai pasireiškia, vartojant hepariną po chirurginių intervencijų. Kontaindikacijos. Negalima vartoti esant kraujavimams arba polinkiui į juos – sergant hemofilija, padidėjus kraujagyslių sienelių laidumui, kai yra opų, atvirų žaizdų, po aborto ir galvos smegenų operacijos. Atsargiai hepariną turi vartoti moterys menstruacijų metu, paskutiniais nėštumo mėnesiais ir po gimdymo, taip pat asmenys, sergantys hipertonine liga, ir tie, kurių yra sutrikusi kepenų ir inkstų funkcija. Netiesioginiai antikoaguliantai. Šiai grupei priskiriami preparatai yra kumarino dariniai. Šie preparatai yra vitamino K antagonistai. Veikimo mechanizmas. Jie veikia kepenyse. Blokuoja vitamino K transportą į kepenų ląsteles. Sumažėjus vitamino K kiekiui, sutrinka protrombino, prokonvertino, IX ir X kraujo krešėjimo faktorių sintezė. Kartu sutrinka visos kraujo krešėjimo fazės. Efektai. 1. Kraujo krešėjimas. Susilpnina kraujo krešėjimą. Sukeliamas efektas priklauso nuo vitamino K kiekio organizme: padidėjus vitamino K koncentracijai, efektas sumažėja, o jai sumažėjus – stiprėja. Farmokakinetika. Kumarino preparatai gerai rezorbuojasi: 80% pasisavinama virškinimo trakte. Netiesioginius antikoaguliantus inaktyvuoja kepenų ląstelių fermentai. Išsiskiria metabolitų pavidalu su šlapimu. Maža dalis preparatų iš virškinimo trakto nesirezorbuoja ir nepakitę išsiskiria su išmatomis. Pusinės eliminacijos periodas – 2 paros. Vartojimas. Vartojami tromboembolinėms ligoms (veninei trombozei, arterinei embolijai, prieširdžių virpėjimo metu susidarantiems trombams, vainikinių kraujagyslių trombozei ir kt.) gydyti ir profilaktikai. Nepageidaujamas veikimas. Pavojingiausia komplikacija, vartojant netiesioginius antikoaguliantus, yra kraujavimas. Dažniausiai kraujuoja iš gleivinės, smulkių odos pažeidimų, virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos ir intrakranialiai. Prasidėjus kraujavimui, antikoaguliantų nevartoti, suleisti vitamino K preparatų, vaistų, slopinančių fibrinolizę, perpilti šviežio kraujo. Kontraindikacijos. Netiesioginių antikoaguliantų negalima vartoti prasidėjus kraujavimui arba polinkiui į jį, sutrikus kraujo gamybai, pasireiškus alerginėms reakcijoms, esant opų virškinimo trakte ir sumažėjus vitamino K kiekiui organizme. Antiagregantai. Antiagregantų klasifikacija. 1. Fosfodiesterazės ir adenilatciklazės inhibitoriai. 2. Tromboksansintetazės selektyvūs inhibitoriai. 3. Prostaciklino sintezės stimuliatoriai. 4. Kalcio antagonistai. 5. Prostanoidai. Veikimo mechanizmas. Šie preparatai slopina trombocitų agregaciją. Fosfodiesterazės ir adenilatciklazės inhibitoriai susiję su arachidono rūgšties metabolizmu ir prostaglandinų sinteze. Vartojimas. Jie vartojami stenokardijai, lėtiniam cerebrovaskuliariniam nepakankamumui gydyti. 82. FIBRINOLIZĖS SISTEMĄ VEIKIANTYS VAISTAI. Fibrinolizę skatinantys preparatai. Šiai grupei priskiriami fermentų preparatai, skaldantys fibriną. Pagal veikimo mechanizmą jie skirstomi į tiesiogiai ir netiesiogiai veikiančius fibrinolizės procesą. 1. Tiesiogiai veikiantys fibrinolezės procesą preparatai. Fibrinolizinas. Žmogaus kraujyje fermentas fibrinolizinas yra profibrinolizino pavidalu. Profibrinolizinas aktyvuojasi dviem būdais: a) veikiant audinių aktyvatoriui, kuris atskelia fibrinolizino inhibitorių; b) veikiant audinių kinazei ir proaktyvatoriui. Efektai. Kraujo krešėjimas. Fibrinolizinas skaldo daugelį baltyminių medžiagų, aktyviausiai fibrinogeną ir fibriną. Veikia lėtai ir tik šviežią fibriną (pirmas 2-3 dienas). Dėl to sumažina kraujo krešėjimą. Į trombų vidų nepatenka ir veikia jį iš paviršiaus. Vartojimas. Fibrinolizinas vartojamas trombozei, ypač venų, gydyti. Gydymą reikia tęsti heparinu. Kartu vartoti abu preparatus nepatartina, nes gali prasidėti kraujavimas. Nepageidaujamas veikimas. Nuo fibrinolizino gali sumažėti fibrinogeno kiekis. Vartojamas pakartotinai gali alergizuoti organizmą, sukelti veido hiperemiją, kartais skauda venų sieneles, krečia drebulys, pykina, skauda galvą ir raumenis, padažnėja širdies plakimas, pakyla kūno temperatūra. Šio preparato negalima vartoti esant kraujavimui ir polinkiui į jį. 2. Netiesiogiai veikiantys fibrinolezės procesą preparatai. Streptoliazė. Šio preparato sudėtyje yra fermento 86. Reumatoidinėms ligoms, podagrai gydyti vartojami vaistai. ANTIREUMATINIAI, ligos eigą keičiantys vaistai Šie vaistai pasižymi priešuždegiminiu poveikiu kai kuriose jungiamojo audinio ligose. Jie dar vadinami ligos eigą keičiančiais vaistais, nes yra duomenų, kad juos vartojant liga toliau neprogresuoja, gali netgi prasidėti pažeistų sąnarių regeneracija. Toks efektas nebuvo pastebėtas su jokiais kitais nesteroidiniais priešuždegiminiais vaistais. Jų veikimas labai lėtas, gali praeiti nuo 6 sav. iki 6 mėn. kol pasireikš jų poveikis. Veikimo mechanizmas: Iki galo nėra štirtas. Methotrexate – citotoksiškas, tikriausiai veikia imunines ląsteles, palaikančias uždegiminį procesą. Hydroxychloroquine – slopina limfocitų aktyvumą, sumažina leukocitų chemotaksį, stabilizuoja lizosomų membranas, sujungia laisvuosius radikalus. Panašus ir penicillamino poveikis. Organinis auksas – pakeičia makrofagų aktyvumą, kurie, ypač artrito atveju, yra labai svarbūs uždegimo vystymuisi, slopina leukocitų aktyvumą. Infliximab, etanercept yra rekombinantiniai proteinai, kurie prisijungia prie alfa-nekrozės faktoriaus (TNF-alfa). Tai citokinas, labai svarbus uždegimo vystymuisi. Farmakokinetika ir klinikinis panaudojimas: Antireumatoidiniai vaistai vartojami reumatoidinio artrito gydymui pacientams, kuriems nepadėjo gydymas kitais vaistais. Taip pat kitų reumatinių ligų gydymui – artritui su Sjogren’o sindromu, juvenilinio reumatoidinio artrito. Dauguma vaistų vartojama per os, infliximab, etanercept – injekcijos. Aukso junginiai gali būti vartojami ir oraliai (auranolin) ir parenteraliai. Toksiškumas: Visi ligos eigą keičiantys preparatai gali sukelti stiprius ir mirtinus apsinuodijimus. Pacientus būtina nuolatos stebėti. PODAGRA Podagra – purinų apykaitos sutrikimas, kuriam budingas padidėjąs šlapimo rūgšties kiekis kraujyje ir uratų kaupiąsis audiniuose. Pagrindinis Podagros požymis – hiperurikemija. Mažai tirpi vandenyje šlapimo rūgštis uratų pavidalu nusėda sąnariuose, ausų kremzlėse, kartais inkstuose ir raumenyse. Uratų kristalai fagocituojami, patekę į ląstelę ją suardo, vėl grįžta į tarpląstelinę ertmę ir vėl fagocituojami. Todėl žūva vis naujos ląstelės. Suirusių ląstelių vietoje prasideda uždegimas. Ryškiausias klinikinis simptomas yra ūminis priepuolinis artritas. Gydymo etapai: I. Uždegimo slopinimas esant stipriems priepuoliams Kolchicinas, nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai, gliukokortikoidai II. Pagreitina šlapimo rūgšties išsiskyrimą per inkstus Uricosuric – probenecid, sulfinpyrazone III. Stabdomas purinų skilimas iki šlapimo rūgšties inhibuojant ksantinoksidazę Alopurinolis Priešuždegiminiai vaistai vartojami podagros gydymui Veikimo mechanizmas: Nesteroidiniai priešuždegiminiai vaistai, gliukokortikoidai sumažina uždegimo mediatorių sintezę pažeistuose sąnariuose. Indometacinas efektyvus slopinant uždegimą esant ūmiam artritui. Sumažina prostaglandinų sintezę ir inhibuoja uratų fagocitozę makrofaguose. Kolchicinas yra selektyvus inhibitorius, veikdamas mikrofilamentų sistemą mažina leukocitų judrumą ir migraciją, slopina fagocitozę ir leukotrienų B4 sintezę, be to, mažina laisvųjų radikalų susidarymą. Reaguodamas su tubulinu ir mikrofilamentine sistema slopina mitozę ir sutrikdo normalų ląstelės dalijimąsi. Farmakokinetika ir klinikinis panaudojimas: Esant ūmiam artritui skiriamas indometacinas ar gliukokortikoidai. Kolchicinas taip pat gali būti naudojamas, tačiau reikalingos didelės dozės, todėl atsiranda ryškūs gastrointestinaliniai sutrikimai, dažna diarėja. Mažesnės kolchicino dozės skiriamos profilaktiškai pacientams kurie anksčiau turėjo daug ūmių artrito priepuolių. Kolchicinas, gliukokortikoidai, indometacinas vartojami per os, kolchicinas, gliukokortikoidai dar gali būti vartojami parenteraliai (injekcijos į veną ar raumenis). Toksiškumas: Indometacinas yra toksiškas, slopina kraujo gamybą,pakenkiami kaulų čiulpai, inkstai, atsiranda virškinimo trakto veiklos sutrikimai. Gliukokortikoidai, net ir vartojami trumpai, gali sukelti elgesio pakitimus, sutrikdyti gliukozės apykaitą. Kolchicinas stipriai pažeidžia kepenis ir inkstus, todėl dozuoti reikėtų labai atsargiai, būtinas paciento stebėjimas. Perdozavimas gali būti mirtinas. II. Uricosuric Veikimo mechanizmas: Šie preparatai veikia pirmiausiai inkstuose, slopindami daugelio kitų silpnų rūgščių sekreciją (pvz. penicilinas, metotreksatas) ir slopindami šlapimo rūgšties reabsorbciją. Probenecid, sulfinpyrazone yra silpnos rūgštys, kurios konkuruoja su šlapimo rūgštimi dėl reabsorbcijos proksimaliniuose inkstų kanalėliuose. Mažomis dozėmis šios rūgštys gali konkuruoti ir dėl sekrecijos inkstų kanalėliuose. Tokiu atveju pakyla šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje, nes sekretuojama ne šlapimo rūgštis, o šie preparatai. Tačiau taip atsitinka retai. Panašiai šlapimo rūgšties koncentracija pakyla ir ilgai vartojant aspiriną, kuris taip pat yra silpna rūgštis. Farmakokinetika ir klinikinis panaudojimas: Lėtinės podagros gydymui yra naudojami geriami alopurinolio ar uricosuric preparatai. Ūmaus podagrinio artrito atveju jie neefektyvūs, juos galima skirti praėjus 1 – 2 savaitėm ūmaus priepuolio. Toksiškumas: Uricosuric gali iššaukti ūmų artrito priepuolį vartojimo pradžioje. To galima išvengti kartu skiriant ir indometaciną ar kolchininą. Kadangi uricosuric yra sulfonamidai, pacientai, alergiški kitiems sulfonamidiniams vaistams, preparato vartoti neturėtų. III. Alopurinolis Veikimo mechanizmas: Alopurinolis yra katalizuojant ksantino oksidazei verčiamas oksipurinoliu. Ksantino oksidazė verčia hipoksantiną į ksantiną, o pastarajį į šlapimo rūgštį. Alopurinolis ir oksipurinolis inhibuoja ksantinoksidazę negrįžtamai. Kadangi inhibuojamas fermentas, kuris katalizuoja šlapimo rūgšties susidarymą, padaugėja tarpinių sintezės produktų – hipoksantino ir ksantino, tačiau jie yra tirpesni ir lengviau pašalinami. Uratų kristalai nebesikaupia sąnariuose ir nesivysto uždegiminiai procesai. Farmakokinetika ir klinikinis panaudojimas: Preparatas vartojamas oraliai lėtinės podagros gydymui. Po ūmių priepuolių skiriama po 1-2 dezinfekcijai. Kalio permanganatas yra veiksmingas antibakterinis preparatas, tačiau turi tam tikrą nepatogumą, nes palieka rudas dėmes ant odos ir drabužių. Sunkiųjų metalų druskos Gyvsidabris ir sidabras veikia baltymus t.y. inaktyvuoja SH grupes turinčius baltymus, tačiau retai naudojami dėl toksiškumo. Tokios gyvsidabrio druskos kaip nitromerzolis ir timerozalis dažniausiai sukelia hiperjautrumo reakcijas, tačiau naudojami vakcinoms, antitoksinams ir imuniniams serumams gaminti. Gyvsidabrio druska merbrominas yra silpnas antiseptikas ir dažo audinius šviesiai raudona spalva. Praeityje sidabro nitratas buvo naudojamas pagrinde apsisaugoti nuo gonokokinės oftalmijos, tačiau jo naudojimas buvo nutrauktas pradėjus naudoti antibiotikus. Sidabro sulfadiazinas yra naudojamas sumažinti bakterijų kolonizaciją nudegimų vietose. 99. Uroantiseptikai. Chinolonai, fluorchinolonai Šlapimo antiseptikai yra per burną vartojami vaistai, kurie greitai išskiriami į šlapimą ir stabdo čia bakteriuriją. Vaistams nėra būdingas sisteminis antibakterinis neigiamas poveikis, tačiau jie gali būti toksiški. Uroantiseptikai yra dažnai duodami kartu su parūgštinančiais preparatais, nes žemas pH yra nepriklausomas bakterijų augimą lapime veikiantis inhibitorius. NITROFURANTOINAS Šis vaistas veikia daugelį šlapimo sistemos patogeninių mikrobų (išskyrus proteus ir pseudomona), tačiau poveikis pasireikia lėtai. Pavienės dienos dozės šių vaistų gali apsaugoti nuo pasikartojančių šlapimo sistemos infekcijų. Vaistas natojamas per burną ir išskiriamas į lapimą filtracijos ir sekrecijos procesų metu. Toksinis poveikis pacientų kraujyje pasireikia sutrikusia inkstų funkcija. Nepalankus neigiamas poveikis nitrofurantoino taip pat pasireiškia gastrointestinalinės sistemos dirginimu, odos bėrimu ir netgi hemolize pacientams, kurie turi gliukozės- 6- fosfato dehidrogenazės trūkumą. NALIDIKSINĖ RŪGŠTIS Šis chinolono preparatas veikia prieš daugelį G- mikroorganizmų (išskyrus proteus ir pseudomonas), kurio mechanizmas pasireiškia rūgštinančiu ir DNR girazės inhibiciniu poveikiu. Poveikis pasireiškia greitai. Vartojamas per burną ir į lapimą ekskretuojamas dalinai nepakitęs arba dalinai virtęs neaktyviu gliukoronidu. Toksinis poveikis pasireiškia gastrointestinalinės sistemos dirginimu, glikozurija, odos bėrimu, regos sutrikimu ir CNS stimuliacija. METENAMINAS Metenamino mandelatas ir metenamino hipuratas veikia šlapimo parūgštėjimą kartu su antimikrobinio junginio formaldehido atpalaidavimu, aki pH yra žemesnis nei 5.5. Ššie vaistai neveikia proteus, nes jie šarmina šlapimą. Gali susidaryti netirpūs kompleksai tarp formaldehido ir sulfonamido, todėl jų kartu nereikia naudoti. FLUORCHINOLONAI KLASIFIKACIJA IR FK Pagrindinis fluorchinolonų atstovas yra norfloksacinas. Taip pat yra ir kitų: kiprofloksacinas, ofloksacinas, levofloksacinas, sparfloksacinas. Visi ššie vaistai turi gerą pasiekiamumą, pasiekia visus organus, nors vartojami per burną. Tačiau norfloksacinas nepasiekia pakankamų plzmos lygių, naudojant jį daugelio sisteminių infekcijų atveju. Daugelio fluorchinolonų eliminacija vyksta per per inkstus, aktyvios kanalėlių sekrecijos metu, kurią gali blokuoti probenecinas. Inkstų funkcijos sutrikimo atveju dozė sumažinama. Maksifloksacinas, sparfloksacinas ir trovafloksacinas yra dalinai šalinami kepenų metabolizmo, tulžies ekskrecijos metu. Fluorchinolonų gyvavimo pusperiodis svyruoja nuo 3-8 iki 10-20 valandų. VEIKIMO MECHANIZMAS Fluorchinolonai dalyvauja bakterinės DNR sintezėje, inhibuodamas tropoizomerazę I (DNR girazę) ir tropoizomerazę IV. Jie blokuoja DNR superspiralės iššsivyniavimą, kuri yra katalizuojama DNR girazės,- tai žingsnis, kuris yra labai svarbus transkripcijai ir duplikacijai. Tropoizomerazės IV inhibavimas lemia replikavusių DNR chromosomų iššskyrimą ląstelės lygyje. Fluorchinolonai yra svarbūs bakteriocidai prieš jautrius mikroorganizmus. ATSPARUMAS Pasireišškia kada santykis su organizmais būna 1: 100000000 ypač stafilokok., pseudomonų ir seracijų atveju. Atsparumo mechanizmas pasireiškia sumažėjusiu vaisto viduląsteliniu kaupimusi ir pakitimais fermentuose- taikiniuose, kur įvyksta mutacijos fluorchinolonus jungiančiose vietose. Pati svarbiausia atsparumo priežastis yra DNR girazės jautrumo pakitimas. O tuo tarpu G- kokų atsparumas dažniuasiai priklauso nuo topoizomerazės IV jautrumo pakitimo. KLINIKINIS PANAUDOJIMAS Fluorchinolonai yra efektyvūs gydant urogenitalinės ir gastrointestinalinės sistemų infekcujas, kurias lemia G- mikroorganizmai neiššskiriant: gonokokų, E. Coli, Klebsiela 112. PRIEŠTUBERKULIOZINIAI ANTIBIOTIKAI, SINTETINIAI PRIEŠTUBERKULIOZINIAI VAISTAI bendrus toksinius reiškinius, veikia nefrotoksiškai, vietiškai dirgina audinius, dažnai sukelia skausmą infekcijos vietoje, gali prasidėti tromboflebitas. Gali sukelti alergines reakcijas. Sintetiniai - Ketokonasolum, Flukonasolum - sutrikdo grybelių sterolų sintezę. IZONIAZIDAS Mechanizmas: Izoniazidas (INH) yra struktūriškai giminingas piridoxinui. Jo veikimo mechanizmas pasižymi fermentų, reikalingų mycolinių rūgščių bei mycobakterijų sienelių sintezei, inhibicija. Rezistentiškumas gali greit išaugti jei vartojamas vaistas atskirai. Didelio laipsnio rezistentiškumas susijęs su katG gene, kuris koduoja katalazę įtrauktą į INH bioaktyvaciją, įvykusią delecija. Mažo laipsnio eazistentiškumas dėl delecijų inhA gene, kuris koduoja acilus pernešantį baltymą taikinį. Farmakokinetika: gerai absorbuojamas oraliai ir įsiskverbia į ląsteles, kad paveiktų intraceliulines bakterijas. Kepenų INH metabolizmas paremtas acilinimu ir valdomas genetinio aparato. Pacientai gali būti greiti ar lėti inaktyvintojai šio vaisto. Greitų acetilintojų proporcija didesnė tarp azijiečių nei tarp afrikiečių ar europiečių. Jiems reikalingesnės didesnės dozės reikiamui efektui. Klinikinis panaudojimas: INH svarbiausias pavienis vaistas naudojamas TBC gydymui ir taip pat yra daugelio vaistų kombinacijų sudedamoji dalis. Naudojama profilaktiškai artimam kontaktui su aktyvios formos pacientais ir odos testais. INH duodamas vienas. Toksiškumas ir Sąveika: dažni neurotoxiniai efektai - periferinis neuritas, nerimas, raumenų traukuliai, insomnia. Šie efektai gali būti pašalinti nesumažinant antibakterinio efekto, skiriant piridoksino. INH – hepatotoksiškas ir gali sukelti nenormalia kepenų f-ją, geltą, hepatitą. Laimei, tai retai pasitaiko vaikams. INH gali inhibuoti hepatinį vaistų metabolizmą. Hemolizė buvo aptikta pacientams su gliukozės-6-fosfato dehidrogenazės trūkumu. RIFAMINAS Mechanizmas : tai rifamicino derivatas, veikia baktericidiškai prieš M tuberculosis. Jis inhibuoja nuo DNR priklausomą RNR polimerazę bakterijoj. Rezistentiškumas per pokyčius vaisto jautrume polimerazei pasirodo greitai jei vaistas naudojamas vienas. Farmakokinetika: kai priimamas oraliai tai gerai rezorbuojamas, pristatomas daugumai audinių, taip pat ir CNS. Vaistas pereina enterohepatinį ciklą, dalinai metabolizuojamas kepenyse. Laisvas vaistas ir metabolitai (morkinės spalvos) pašalinami su išmatom. Klinikinis panaudojimas: TBC gydyti jis naudojamas kombinuotas su kitais vaistais. Galima vartoti vieną TBC profilaktikai INH netoleruojantiems pacientams. Toksiškumas ir sąveika: dažniausiai sukelia lengvųjų grandžių proteinuriją, gali sumažinti antikūnų atsaką. Kartais būna bėrimai odoje,trombocitopenija, nefritas, kepenų difunkcija. Jei vartojama mažiau nei du kart per savaitę, jis gali sukelti į peršalimą panašius simptomus,anemia. Stipriai sužadina kepenų metabolizuojančius fermentus ir sustiprina eliminaciją daugelio vaistų. ETHAMBUTOL Mechanizmas: inhibuoja mycobakterijų sienelių komponentų sintezę. Rezistentiškumas atsiranda greit per mutacijas embCAB gene jei vaistas naudojamas vienas. Farmakokinetika: gerai absorbuojamas oraliai ir tiekiamas daugeliui audinių, taip pat ir CNS. Didelė dalis eliminuojama nepakitus su šlapimu. Dozės mažinimas būtinas inkstų disfunkcijos atveju. Klinikinis panaudojimas: vienintelis panaudojimas –TBC gydymas, skiriamas su kitais vaistais. Toksiškumas: Priklausomai nuo dozės, bet dažnai pasitaiko regos sutrikimai, sumažėjęs regos aštrumas, raudonos-žalios spalvos aklumas, optinis neuritas, retinos pakenkimai. Daugelis atsistato,kai nutraukiam vartojimą vaisto. Neurotoxiniai efektai – galvos skausmai, sutrikimas, periferinis neuritas. PYRAZINAMIDAS Mechanizmas: nežinomas, bet jo bakteriocidiniam veikimui reik metabolinės konversijos per pyrazinamidazes esančias m tuberculiosis. Rezizstentiška mikobakterija neturi šių fermentų ir rezistentiškumas greitai išsivysto jei vaistas naudojamas vienas. Farmakokinetika: gerai absorbuojamas oraliai ir tiekiamas daugeliui audinių, taip pat ir CNS. Vaistas dalinai metabolizuojamas iki pyrazinoinę rūgštį,ir vaistas ir metabolitas šalinami su šlapimu. Plazmos pyrazinamido gyvavimo pusperiodis padidėja esant kepenų ar inkstų nepakankamumui. Klinikinis panaudojimas: kombinuotas naudojimas su kitais antiTBC vaistais svarbus trumpo kurso gydymui. Toksiškumas: apytiksliai 40% pacientų išsivysto nepodagrinė poliarthralgia. Hiperuricemija dažniausiai asimptomė. Dar dažna- myalgia, gastrointestinalinis sudirginimas, maculopapularinis bėrimas, kepenų disfunkcija, fotosensityvinės r-jos. STREPTOMICINAS Šis aminoglikozidas naudojamas dažniau nei hitherto, dėl augančio paplitimo vaistui atsparių m tuberculiosis atmainų. Pagrinde naudojamas vaistų kombinacijoms gydant gyvybei grasinančią TBC,įskaitant meningitą, miliarinę disseminaciją ir sunkiai organų TBC. ALTERNATYVŪS VAISTAI Antraeiliai antimikobakteriniai vaistai naudojami tais atvejais jei rezistentiški pirmos eilės vaistam. Vadinami antraeiliais dėl to,kad nėra efektyvūs ir toksiškumas didesnis už pagrindinių vaistų. AMIKACINAS— skiriamas tada,kai įtariama,kad TBC sukėlė streptomicinui atsparios mikobakterijų atmainos.jis vartojamas kartu su kitais vaistais. CIPROFLOXACIN ir ofloxancin pastoviai veiklūs prieš atsparias atmainas. ETHIONAMIDE yra INH giminaitis,bet kryžmiškas rezistentiškuma nepasitaiko. Pagrindinis trūkumas- stiprus gastrointestinalinis sudirginimas ir neurologiniai efektų. p-AMINOSALICILINĖ RŪGŠTIS (PAS) retai naudojamas dėl pirminio rezistentiškumo. Sukelia gasrointestinstinalinį sudirginimą, opos, sutrikusi kepenų, inkstų f-ja. 115. ANTINAVIKINIAI VAISTAI ALKILINANTYS VEIKSNIAI Alkilinantys veiksniai yra ląstelės ciklui nespecifiniai (CCNS angl.). Jie suformuoja reaktyvias molekulines rūšis kurios alkilina nukleofilines grupes DNR bazėse, dažniausiai N-7 guanino poziciją. Tai sukelia bazių persikryžiavimą , nenormalų bazių poravimąsi, DNR grandies irimą. Auglio ląstelių atsparumas vaistams pasireiškia padidinta DNR replikacija, sumažintu vaisto veikimu, ar padaugėja tiolių. CIKLOFOSFOAMIDAI Farmakokinetika: hepatinio citochromo P-450 lydima ciklofosfoamido biotransformacija reikalinga antitumoriniam aktyvumui. Vienas iš skilimo produktų yra akroleinas. Klinikinis panaudojimas: jo naudojimas non-Hodgkin’s limfoma, krūtų ir kiaušidžių vėžiai, neuroblastoma. Toksiškumas: Gastrointestinalinis sudirginimas, myelosupresija, alopecija. Hemoraginis cystitas formuojantis akroleinui gali būti sumažintas stiprios hidratacijos ir naudojant merkaptoetanosulfanoatą (mesna). Jis taip pat gali sukelti širdies difunkcijas, pulmonarinį toksiškumą ir nepakankamą ADH sekreciją. MECHLORETAMINAS Mechanizmas ir farmakokinetika: spontaniškai organizme virsta į reaktyvų citotoksinį produktą. Klinikinis panaudojimas: geriausiai žinomas naudojant MOPP Hodgkin’s ligai gydyti. Toksiškumas: Gastrointestinalinis sudirginimas, myelosupresija, alopecija. CARMUSTINE (BCNU) IR LOMUSTINE(CCNU) Farmakokinetika: BCNU ir CCNU yra nitrorūgštys su aukštu lipofiliškumu, kurios atidaro CNS įėjimą . Klinikinis panaudojimas: naudojami smegenų tumorams gydyti. Toksiškumas: Gastrointestinaliniai sudirginimai, myelosupresija, CNS disfunkcija. CISPLATIN IR CARBOPLATIN Farmakokinetika: Cisplatin naudojamas intraveniškai, vaistas pristatomas daugumai audinių ir išvalomas inkstų beveik nepakitęs. Klinikinis panaudojimas: Cisplatin dažniausiai naudojamas kaip gydymo komponentas testikularinei karcinomai, šlapimo pūslės, plaučių, gimdos vėžiui. Carboplatin panašiai. Toksiškumas: Cisplatin sukelia gastrointestinalinį sudirginimą, švelnų hematotoksiškumą, neurotoksiškas (periferinių neuritų ir akustinio nervo pakenkimai) ir nefrotoksiškas. Inkstų pakenkimus galima sumažinti naudojant manitolį su forsuota hidratacija. PROCARBAZINE Mechanizmas: jis reaktyvus veiksnys kuris suformuoja vandenilio peroksidą, kuris generuoja laisvuosius radikalus kurie sukelia DNR grandies skilimą. Farmakokinetika: oraliai aktyvus ir įsigeria į daugumą audinių, taip pat ir cerebrospinalinį skystį. Eliminuojamas per hepatinį metabolizmą. Klinikinis panaudojimas: tai MOPP komponentas Hodgkin’s ligai gydyti. Toksiškumas: jis yra myelosupresantas ir sukelia gastrointestinalinius sudirginimus, CNS disfunkciją, periferinę neuropatiją, odos reakcijas. Jis inhibuoja daug fermentų, taip pat ir MAO ir tuos įtrauktus į kepenų metabolizmą. Vaistas leukemogeninis. KITI ALKILINANTYS VEIKSNIAI Busulfan kartais naudojamas myelogeninei leukemijai gydyti. Sukelia Antinksčių nepakankamumą, pulmonarinę fibrozę, odos pigmentaciją. Decarbazine naudojamas Hodgkin’s ligai gydyti. Jis sukelia alopeciją, odos bėrimus, gastrointestinalinius sudirginimus, myelosupresiją, fototoksiškumą ir į peršalimą panašų sindromą. ANTIMETABOLITAI Jie panašūs į endogeninius junginius ir yra folinės rūgšties, purinų, pirimidinų antagonistai. Jie yra ląstelės ciklui specifiniai vaistai, pirmiausia ląstelės S fazėj. Citotoksiškai veikia neoplastines ląsteles, imunoslopinantys veiksmai. METHOTREXATE Veikimo mechanizmas ir rezistentiškumas: tai substratas ir inhibitorius dihidrofolato reduktazei. Taip sumažėja thymidylate, purino nukleotidų, amino rūgščių sintezė. Methotrexato Poligliutamato derivatai svarbūs citotoksiniam veikimui. Į tumoro ląstelės rezistentiškumo mechanizmą įeina ir sumažinta vaisto akumuliacija, vaisto dihidrofolato reduktazės jautrumo ar aktyvumo pokyčiai ir sumažėjęs poligliutamato formavimasis. Farmakokinetika: oralinis ir intraveninis paskyrimas įgalina gerą pasiskirstymą po audinius, išskyrus CNS. Jis nemetabolizuojamas ir jo pašalinimas priklauso nuo inkstų f-jos. Adekvati hidratacija reikalinga norint išvengti kristalizacijos inkstų kanalėliuose. Klinikinis panaudojimas: efektyvus choriokarcinomai, ūmioms leukemijoms non-Hodgkin’s ir kutaninių T ląstelių limfomom, krūties vėžiui, reumatoidiniam artritui, psoriazei. Toksiškumas: Kaulų čiulpų supresija, toksiniai gastrointestinaliniai efektai (mucositis), odos pakenkimai. Toksinis poveikis normaliom ląstelėm gali būti sumažintas skiriant folinės rūgšties. Ilgalaikis vartojimas sukelia hepatotoksiškumą, pulmonalinę infiltraciją ir fibrozę. MERKAPTOPURINAS(6-MP) IR TIOGUANINAS(6-TG) Veikimo mechanizmas ir rezistentiškumas: tai purinų antimetabolitai. Abu vaistai aktyvinami hipoksantino guanino fosforiboziltransferazės į toksiškus nukleotidus kurie inhibuoja fermentus atsakingus už purino metabolizmą. Farmakokinetika: abu turi žemą oralinį pirminį metabolizmą hepatinių fermentų. 6-MP metabolizmas inhibuojamas alopurinolio. Klinikinis panaudojimas: daugiausia vartojami aktyviai myelocitnei leukemijai. Toksiškumas: kaulų čiulpų supresija limituojama dozėmis. Būna ir kepenų nekrozė. CYTARABIN (Ara-C) Veikimo mechanizmas: Vaistas aktyvuojamas kinazių iki Ara-CTP.Iš visų antimetabolitų cytarabine labiausiai specifiškas tumoro ląstelėms. Rezistentiškumas jam gali atsirasti dėl sumažėjusio konvertavimo į Ara-CTP. Farmakokinetika: vartojamas perenteraliai, lėtai įsisavinama. Kai pasiekia reikiamą lygį cerebrospinaliniame skystyje Ara-C paš alinamas. Klinikinis panaudojimas:svarbus gydant aktyvias leukemijas. Toksiškumas: Gastrointestinalinia sudirginimai, gafarelin yra invalidumo grupes, vaikai iki 16 metų, užsiregistravę darbo biržoje, mamos auginančios vaikus) gauna kompensuojamus vaistus iš Privalomojo sveikatos draudimo pagal bazines kainas. Visa bazinė kompensuojamųjų vaistų ambulatoriniam gydymui kaina kompensuojama: vaikams iki 16 metų, sergantiems onkologinėmis ligomis, cukriniu diabetu, schizofrenija, epilepsija ( kai kurios formos), bronchine astma, I grupės invalidams. 80% kompensuojama: II ir III gr. invalidams,nedirbantiems pensininkams, apdraustieji,kuriems diagnozuotos ligos, sindromai ir būklės įrašyti į Sveikatos apsaugos ministerijos patvirtintą sąrašą ( skydliaukės hipofunkcija, demensija, epilepsija, parkinsono liga,miokardo infarktas, arterinė hypertenzija, krūtinės angina III-IV funkcinės klasės, smegenų infarktai, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, pneumonija, skrandžio ir 12-tės žarnos opa, reumatoidinis artritas ir t.t.). Kompensuojama 50%: sergantiems mitybine anemija, organine psichoze, trišakio nervo neuralgija, osteoporoze, prostatos hyperplazija ir t.t. Keturi pagrindiniai recepto struktūros variantai: Paprasti: Dozuoti, Nedozuoti ir Sudėtiniai: Dozuoti, Nedozuoti. 6. Farmakopėja. Vaistų kokybės kontrolė. Vaistų grupės (receptiniai, nereceptiniai, kompensuojamieji vaistai, narkotiniai, psichotropiniai vaistai), jų praktinė reikšmė. Farmakopėja (gr. pharmakon - vaistas + poeio - darau) – rinkinys galiojančių valstybinių standartų, nustatančių vaistų ir vaistinių medžiagų analizės metodus, tapatybę, grynumą, kokybės kontrolę, formas (pvz, kietos, minkštos, skystos ir kt.), laikymo sąlygas bei pavadinimus (pvz, pavadinimai būna tarptautiniai ir patentiniai. Tarptautinis pavadinimas nurodo veikliąją medžiagą (pvz, paracetamolis), o patentinį pavadinimą vaistui duoda kiekviena farmacijos kompanija (pvz, tas pats paracetamolis vienos firmos pavadintas Apap, kitos Tylenol ir t.t)). Vaistai aprašyti farmakopėjoje pagal abėcėlę. Pateikiami du vaistų sąrašai: A sąraše aprašyti nuodingieji vaistai, B sąraše – stipriai veikiantieji. Nurodytos didžiausios vartotinos A ir B sąrašų vaistų vienkartinės ir paros dozės. Lietuvoje farmakopėja yra įstatyminis dokumentas, kurio nurodymų privalo laikytis visos įmonės ir įstaigos, gaminančios, laikančios, vartojančios ir kontroliuojančios vaistus. Farmakopėjoje neaprašytų vaistų vartojimą tiria Farmakologijos k-tas. Jie aprašomi specialiuose farmakopėjiniuose straipsniuose, kurie irgi yra įstatyminio pobūdžio dokumentai. Be nacionalinių farmakopėjų (jas turi išleidę > 30 šalių) yra ir tarptautinė farmakopėja, kurią leidžia Pasaulinė sveikatos apsaugos organizacija. Tarptautine farmakopėja vadovaujamasi arba naudojamasi, kontroliuojant vaistus, kurie nėra įtraukti į nacionalinę farmakopėją. Pirmoji Lietuvos farmakopėja išleista 1938 m. Vaisto kokybė - vaisto savybių visuma, apibūdinama tapatybe, grynumu, sudėtimi, kitomis cheminėmis, fizinėmis ir biologinėmis savybėmis, vaisto gamybos technologija. Vaistų kokybės kontrolę vykdo Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba ir Valstybinė maisto ir veterinarijos tarnyba. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba arba Valstybinė maisto ir veterinarijos tarnyba turi teisę priimti sprendimą uždrausti vaistų atidavimą į apyvartą arba išimti juos iš apyvartos, uždrausti naudoti vaistus kitų vaistų gamybai, jeigu: 1) vaisto gamintojas neturėjo teisės juos gaminti; 2) nevykdoma privalomoji vaisto kokybės kontrolė; 3) vaistų kokybė neatitinka patvirtintų standartizacijos norminių dokumentų; 4) pasibaigęs vaistų vartojimo laikas; 5) vaistų pakuotė ir ženklinimas neatitinka nustatytų reikalavimų. Vaistų grupės: 1) Receptiniai vaistai - vaistai, kurie išduodami tik pagal gydytojo receptą. Vaistinėse narkotiniai, nuodingi (farmakopėjos “A” sąrašas), stipriai veikiantys (farmakopėjos ”B” sąrašas) vaistai ir vaistai injekcijoms parduodami (išduodami) pagal gydytojų receptus. Taip pat tik su gydytojo receptu parduodami (išduodami) visi vaistai, kurių vartojimo instrukcijoje nurodyta: “vartoti tik esant gydytojo paskyrimui”, “parduodama su receptu” ar panašiai. Receptai reikalingi tam, kad vaistais nebūtų piktnaudžiaujama ir savarankiškai gydomasi. Ant recepto turi būti gydytojo asmeninis antspaudas ir parašas bei gydymo įstaigos specialus antspaudas. 2) Nereceptiniai vaistai – vaistai, kurie parduodami be gydytojo recepto. Dažniausiai tai nestipriai veikiantys vaistai, nesukeliantys pašalinių reiškinių, ir plataus vartojimo vaistai. Be recepto gali būti parduodami ir kai kurie stipriai veikiantys vaistai, bet turi būti patvirtintas jų sąrašas. 3) Kompensuojamieji vaistai - vaistai, kurių įsigijimo išlaidos ar jų dalis privalomuoju sveikatos draudimu apdraustiems asmenims yra kompensuojamos iš Privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto lėšų ir kurie įrašyti į Kompensuojamųjų vaistų bazinių kainų kainyną. Kompensuojamiesiems vaistams yra išduodamos specialios receptų knygelės ir tokią knygelę gali gauti tik žmogus sergantis tam tikra liga, pagal kurią yra kompensuojamas vaistas. Yra galimos trys kompensacijos rūšys: vaistas kompensuojamas 100 %, 80 % arba 50 %. 4) Narkotiniai vaistai – tai farmakopėjos “A” sąrašo vaistai. Pasaulinės sveikatos organizacijos klasifikacija pateikia šias vaistų grupes: a) narkotiniai analgetikai – morfinas, kodeinas, promedolis, fentanilis. Šie vaistai dirgina opioidinius receptorius ir slopina skausmo impulsų sklidimą nugaros ir galvos smegenyse, keičia skausmo suvokimą. Tokie vaistai šalina ir kitus nemalonius jutimus (pvz, alkį, dusulį), sukelia euforiją. b) migdomieji vaistai – dar kitaip vadinami barbitūratais. Jiems priskiriami barbitalis, fenobarbitalis, barbamilis, etaminalis ir kiti. Jų poveikis pagal vystymosi greitį ir padarinius dar pavojingesni už analgetikus. Barbitūromanijai būdinga tolerancija (ji esti nedidelė, dėl to pavartojus didesnę barbitūratų dozę, dažnai apsinuodijama), psichinė ir fizinė priklausomybė. Nustojus juos vartoti, atsiranda abstinencijos reiškinių: nemiga, silpnumas, nervingumas, nevalingai trukčioja rankos ir pirštai. Gali atsirasti haliucinacijų. c) raminamieji vaistai – iš jų pavojingiausi trankviliantai (pvz, metakvalonas, gliutetimidas, medžiagos ir vandens. Tirpalai į atskiras dozes nedalomi, todėl jų magistriniai receptai gali būti išrašomi pagal sudėtinio nedozuoto preparato išrašymo taisykles. Nurodyme vaistininkui pažymima Misce (rašyti Misce fiat solutio nereikia, nes iš recepto turinio ir taip aišku, kad tai tirpalas). Tačiau žymiai dažniau vandeniniai vienos medžiagos tirpalai rašomi kaip vardiniai preparatai, medžiagų išvardyjimą pradėjus žodžiu Solutionis, toliau pažymint medžiagos pavadinimą, jos koncentraciją procentais ir bendrą tirpalo kiekį. Šiuo atveju nurodyme vaistininkui rašyti Misce nebėra pagrindo: Rp.: Kalii iodidi 6,0, Aquae destillatae ad 200,0, M.D.S. arba Rp.: Solutionis Kalii iodidi 3% 200,0, D.S., Tais atvejais, kai tirpinamosios medžiagos imami labai maži kiekiai, tirpalų koncentracija paprastai nurodoma proporcijomis (e.g. 1:1000, 1:5000), kartu parašant bendrą tirpalo kiekį, nors ir šiuo atveju koncentraciją galima išreikšti irgi procentais: Rp.: Solutionis Furacilini 1:5000 200,0, D.S., arba Rp.: Solutionis Furacilini 0,02% 200,0, D.S. Dviejų ir daugiau medžiagų vandeniniai tirpalai išrašomi magistriniuose receptuose tik pagal sudėtinio nedozuoto preparato išrašymo taisykles. Išimtį sudaro vien vardiniai preparatai, kuriuos galima išrašyti ir pagal paprasto nedozuoto preparato išrašymo taisykles: Rp.: Codeini phosphatis 0,2, Kalii iodidi 6,0, Kalii bromidi 4,0, Aquae destillatae ad 200,0, M.D.S. arba Rp.: Solutionis Ringeri 100,0, D.S. Kartais išrašomi dviejų plačiai vartojamų, praktiškai standartinių tirpalų mišiniai. Tuomet medžiagų išvardijime rašoma kiekvieno tirpalo pavadinimą, koncentraciją ir kiekį, o nurodyme vaistininkui – Misce. Dažnai taip rašomi magistriniai receptai, kai vieno kurio tirpalo pridedama į kitą nedidelis kiekis, keli lašai; lašų skaičius rašomas tik romėniškais skaitmenimis, prieš tai pažymėjus, jog tai lašai – guttae : Rp.: Solutionis Zinci sulfatis 0,3%, Solutionis acidi borici 2% ana 5,0, M.D.S. Rp.: Solutionis Cocaini hydrochloridi 2% 10,0, Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1% guttas III, M.D.S. Naminiai saikai. Vandeniniai tirpalai dažniausiai skiriami gerti valgomaisiais šaukštais (15 ml), arbatiniais šaukšteliais (10 ml), retkarčiais – desertiniais šaukštais (5 ml). Mineraliniai vandenys skiriami gerti stiklinėmis (vidutinis tūris 200 ml). Vandeniniai tirpalai dažniausiai išrašomi vartoti 3 – 5 dienas, paprastai 3 kartus per dieną, nors kartais ir dažniau. 1. Koloidiniai tirpalai. Koloidiniai tirpalai (emulsijos ir suspencijos) sudaro dvifazes dispersines – skystyje tolygiai pasiskirsto jame netirpstančių medžiagų dalelės. Tos dalelės sudaro dispersinę fazę, o skystis – dispersinę terpę. Dispersinės sistemos, kurių dalelės yra mažesnės negu 0,1μ, vadinamos koloidiniais tirpalais, o kurių dalelės didesnės negu 0,1μ, vadinamos skendomis. Kietos konsistencijos dalelių skendos vadinamos suspencijomis, o skystos konsistencijos dalelių (lašelių) skendos – emulsijomis. Heterogenines dispersines sistemas sudaro gleivės, kolargolio ir protargolio tirpalai, riebalinės emulsijos, suspencijos, augalinės žaliavos vandeninės ir nevandeninės skystos ištraukos, jų mišiniai (drumstosios mikstūros), taip pat dermatologinėje praktikoje plačiai naudojamos plaktinės. Koloidiniai tirpalai gaminami ir išrašomi panašiai, kaip ir tikrieji tirpalai: Rp.: Solutionis Collargoli 2% 10,0, D.S. Opalescuojantieji ir drumsti mišiniai išrašomi kaip sudėtiniai nedozuoti tirpalai, kartu pažymint, kad prieš vartojimą juos reikia suplakti. Kitaip pirmosios vaisto porcijos bus mažai veiksmingos, o gerdamas paskutines, ligonis gali net apsinuodyti. Rp.: Codeini phosphatis 0,1, Solutionis Kalii bromidi 2% 200,0, Tincturae Convallariae 4,0, M.D.S. 1. Suspencijos (suspenciones). Suspencijos naudojamos išoriškai, vietiniam efektui gauti. Prieš naudojimą jas reikia suplakti. Jos išrašomos kaip ir tirpalai ar mikstūros: Rp.: Zinci oxydi, Amyli ana 5,0, Glycerini, Aquae destillatae ana 50,0, M.D.S. Suspencijos skiriamos gerti: Rp.: Terpini hydrati 3,0, Aquae destillatae 180,0, M.D.S. Suspencijos skiriamos injekcijomis: Rp.: Biiochinoli 100,0, D.S. 1. Emulsijos (emulsa). Emulsijos dažniausiai gaminamos iš riebalinių aliejų pridedama emulgatoriaus (abrikosų sakų, želatozės) ir iki 100 g. distiliuoto vandens. Į emulsijas galima dėti ir įvairių kitų vaistinių medžiagų (kamparo, chloralhidrato). Emulsijos yra nepatvarios, todėl jos vaistinėse gaminamos ex tempore. Jas reikia laikyti vėsioje vietoje ir prieš naudojimą suplakti. 1. Gydomosios gleivės (mucilagines). Gydomosios gleivės yra koloidiniai polisacharidų tirpalai. Medicinos reikalams naudojamas kviečių, kukurūzų, ryžių ir bulvių krakmolas. Magistriniuose receptuose krakmolo gleivės paprastai išrašomos kaip apsauginis priedas prie tirpalų, kurių sudėtyje yra gleivines dirginančių medžiagų. Krakmolo gleivių koncentracija standartinė (1:50), jos recepte nurodyti nereikia, lygiai kaip ir krakmolo rūšies. Rp.: Chlorati hydrati 3,0, Mucilaginis Amyli, Aquae destillatae ana 50,0, M.D.S., Pridėjus prie gleivių elektrolitų, rauginių medžiagų, spiritinių tirpalų, gali iškristi nuosėdos, o pridėjus šarmų, jos virsta tirštu klampiu zoliu. Gleivės greitai surūgsta, todėl turi būti suvartota per 2 – 3 dienas. 1. Ištraukos. Ištraukos gaunamos ekstrahuojant vandeniu, etilo spiritu ar kitais tirpikliais augalinę žaliavą. Vandeninės ištraukos. Mažai patvarios, greitai surūgsta. * Spiritinės ir kitokios nevandeninės ištraukos. Palankios terpės mikrobams nesudaro, dėl to jos žymiai patvaresnės, gali būti išlaikomos kelerius metus. Kiekvienoje vaistinėje augalinėje žaliavoje esama veikliųjų medžiagų, nuo kurių priklauso jos gydomasis poveikis: * Alkaloidai – su rūgštimis sudaro druskas, kurios vandenyje žymiai geriau tirpsta; * Gliukozidai – širdį veikiantys steroidiniai gliukozidai, vidurius paleidžiantieji emodininiai antragliukozidai, adstringuojančiai veikiantieji tanagliukozidai; * Eteriniai aliejai – mentolis, kamparas, anetolis; * Įv. vitaminai, organinės rūgštys, fitoncidai ir kitos biologiškai aktyvios medžiagos. Pagrindinę masę sudaro įvairios FD požiūriu balastinės medžiagos: celiuliozė, krakmolas, augaliniai baltymai, druskos. Nevandeninės ištraukos dar vadinamos galeniniais preparatais, o ypač kruopščiai išvalytos ištraukos, kuriose vaistininkui rašyti Misce nebėra pagrindo: Rp.: Solutionis Kalli iodidi 3 % 200,0 D. S. Tais atvejais, kai tirpinamosios medžiagos imami labai maži kiekiai, tirpalų koncentracija paprastai nurodoma proporcijomis (pvz. 1:1000, 1:5000), kartu parašant bendrą tirpalo kiekį: Rp.: Solutionis Furacilini 1;5000 200,0 D. S. Nors ir šiuo atveju koncentraciją galima išreikšti irgi procentais: Rp.: Solutionis Furacilini 0,02 % 200,0 D. S. Kai kurių oficininių tirpalų koncentracija yra reglamentuota Valstybinėje farmakopėjoje ir jos magistriniame recepte nurodinėti nereikia. Pvz.: amonio hidroksido 10 % tirpalas yra oficininis, jis išrašomas, nenurodant koncentracijos: Rp.: Solutionis Ammonii caustici 100,0 D. S. Kai kurie tam tikros koncentracijos preparatai Valstybinėje farmakopėjoje aprašomi kaip vardiniai, jų pavadinimas kartu reiškia ir tai, kad jie yra tam tikros koncentracijos tirpalai, pvz., formaldehido 40 % tirpalas vadinamas formalinu. Tokiais atvejais magistriniame recepte rašomas tik preparato pavadinimas. Rp.: Formalini 100,0 D. S. Formalinas gydymo reikalams paprastai naudojamas praskiestas. Magistriniame recepte tuomet rašoma: Rp.: Solutionis Formalini 10 % 100,0 D. S. Dviejų ir daugiau medžiagų vandeniniai tirpalai išrašomi magistriniuose receptuose tik pagal sudėtinio nedozuoto preparato išrašymo taisykles: Rp.: Codeini phosphatis 0,2 Kalii iodidi 6,0 Kalii bromidi 4,0 Aquae destillatae ad 200,0 Misce. Da. Signa. Išimtį sudaro vien vardiniai preparatai, kuriuos galima išrašyti ir pagal paprasto nedozuoto preparato išrašymo taisykles: Rp.: Solutionis Ringeri 100,0 D. S. Kartais išrašomi dviejų plačiai vartojamų, praktiškai standartinių tirpalų mišiniai. Tuomet medž. Išvardijime rašome kiekvieno tirpalo pavadinimą, koncentraciją ir kiekį, o nurodyme vaistininkui – Misce: Rp.: Solutionis Zinci sulfatis 0,3 % Solutionis Acidi borici 2 % ana 5,0 Misce. Da. Signa. Dažnai taip rašomi magistriniai receptai, kai vieno kurio tirpalo pridedama į kitą nedidelis kiekis, keli lašai; lašų skaičius rašomas tik romėniškais skaitmenimis, prieš tai pažymėjus, jog tai lašai - guttas (rašoma dgs. galininko linksniu – guttas): Rp.: Solutionis Cocaini hydrochloridi 2 % 10,0 Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % guttas III M. D. S. Nevandeniniai vaistinių medž. tirpalai išrašomi, nurodant tirpinamą medž. ir tirpiklį bei jų kiekius arba išreiškiant jų koncentraciją procentais ir kartu pažymint, kokiame tirpiklyje medž. turi būti ištirpinta: Kai kurie standartiniai spiritiniai tirpalai (visi jie vartojami išoriškai) vadinami ne solutio, o tiesiog spiritus, pvz., oficininis muilo spiritas (Spiritus sopanatus compositus), standartiniai spiritiniai tirpalai – 10 % kamparo (Spiritus camphoratus), 5 % skruzdžių rūgšties (Spiritus formicicus). Jie išrašomi kaip vardiniai preparatai: Rp.: Spiritus camphorati 100,0 D. S. Rp.: Spiritus formicici 100,0 D. S. /10/ Suspencijos (vns. vard. – suspensio, vns. klm. – suspensionis) Ši skysta vaistų forma vaistinėse gaminama panašiai kaip tepalai grūstuvėse. Dažnaiusiai suspensijos naudojamos: išoriškai, vietiniam efektui gauti. Prieš naudojimą jas reikia suplakti. Išrašomos jos panašiai kaip tirpalai ar mikstūros: Rp.: Synthomycini 0,75 Aquae destillatae 75,0 M. D. S. Rp.: Zinci oxydi Amyli ana 5,0 Glycerini Aquae destillatae ana 50,0 M. D. S. a)rečiau suspensijos skiriamos gerti: Rp.: terpini hydrati 3,0, Aquae destillatae 180,0, M. D. S. Rp.: Solutionis Lalii bromidi 2 % 200,0 Camhorae tritae 2,0 M. D. S. b) kai kurių medž. suspensijos skiriamos injekcijoms: Rp.: Biiochinoli 100,0, Hydrocortizoni 2,5 % 5,0, D. S. Rp.: SuspensionisD. t. d. N. 6 S. 14. Vaistai inhaliacijoms (milteliai, aerozoliai ir t.t.) ir jų išrašymo receptais ypatumai /1/ Milteliai (pulveres, vns. pulvis, -eris, sutrump. pulv.) Milteliai yra birūs, vartojami į vidų ar išoriškai. Juos galima išrašyti: 1. paprastus (simplex) 2. sudėtinius (compositus) 3. dozuotus (divisus) 4. nedozuotus (indivisus) Racionali vieno dozuoto milte;lio masė yra 0,2-0,3 g. jei vaistingosios medž. reikia mažiau, recepte iki reikiamo kiekio dar išrašoma indeferentinė medž. (dažniausiai cukrus) ir farmacininkui nurodoma „misce fiat pulvis“. Toks receptas yra sudėtinis. Dozuoti milteliai vaistinėje pakuojami į paprasto popieriaus vokelius. Jei gydytojas noro, kad milteliai būtų fasuoti į vaškuotą (charta cerata), parfinuotą (charta paraffinata), popierių ar medicinines kapsules (capsulae medicinales), apie tai pažymi recepte. Milteliai gali būti 8 smulkumo kategorijų. Dažniausiai vartojami smulkūs milteliai (pulvis subtilis). Tai nurodyti recepte specialiai nereikia. Jame būtina pažymėti, kai reikalingi smulkiausi (pulvis subtilissimi) ar kito smulkumo milteliai. /2/ Aerozoliai (sutrump. aer.) Gali būti arba skysti arba milteliai. Inhaliaciniai yra dozuoti. 16. Farmakodinamika, farmakokinetika, farmakogenetika. Šiuolaikinis vaistų veikimo aiškinimas remiantis šiais vaistų apibūdinimais. Farmakodinamika – visi organizmo pakitimai, kuriuos sukelia vaistai. Vaistus reikia vartoti tam tikrais kiekiais – DOZĖMIS, kad organizme susidarytų pakankama vaistinės medžiagos koncentracija, kuri yra būtina norimo stiprumo farmakodinaminei reakcijai sukelti. Atsižvelgiant į farmakodinaminės reakcijos stiprumą, skiriamos šios v a i s t ų d o z ė s: IKISLENKSTINĖ DOZĖ (MINIMALI DOZĖ, MAKSIMALI DOZĖ, VIDUTINĖ DOZĖ), EFEKTYVINĖ (VEIKLIOJI) DOZĖ (GYDOMOJI DOZĖ, TOKSINĖ DOZĖ, MIRTINA DOZĖ) Gydytojui labai svarbu žinoti maksimalią ir vienkartinę paros gydomąją dozę, kurios neleidžiama viršyti. Farmakokinetika – vaisto kaip cheminės medžiagos pakitimas organizme. Vaistų veikimo stiprumas priklauso nuo jų koncentracijos, kuri nuolatos kinta, nes vaistai organizme tam tikru greičiu patenka į jį, biotransformuojasi į neaktyvius metabolitus, išsiskiria pro inkstus, su žarnyno turiniu ar kitais būdais. Šie vaistų biotransformacijos ir išsiskyrimo iš organizmo procesai vadinami – VAISTŲ ELIMINACIJA. Be to, vaistų veiklioji koncentracija dar gali priklausyti nuo to, kiek jų susijungia su kraujo plazmos baltymais, kaip vandeningus extraceliulinius ir intraceliulinius tarpus. Daugumos kapiliarų membranos turi mažas vandens pripildytas poras, kurios leidžia vykti molekulių (kurių dydis ne didesnis nei mažo dydžio baltymų) vandeninę difuziją iš kraujo į extravaskulinę ertmę. Ji yra pasyvi ir apibrėžiama Fiko dėsniu (žiūrėti žemiau) b) Lipidinė difuzija : tai vaistų molekulių praėjimas per membranas ir kitas lipidines struktūras. Kaip ir vandeninė difuzija ji yra pasyvi pasyvi ir apibrėžiama Fiko dėsniu (žiūrėti žemiau) 1. Aktyvus transportas (transportas per specialus nešiklius naudojant energiją) : Vaistai gali būti transportuojami tokiais pačiais mechanizmais kaip ir kai kurios endogeninės medžiagos pvz. Amino rūgščių nešikliais įveikia kraujo-smegenų barjerą; silpnų rūgščių nešikliais inkstų kanalėliuose. Šis transportas nesivadovauja Fiko dėsniu ir yra limituotas. Šių nešiklių selektyvus blokavimas gali turiėti klinikinės vertės. (pvz. Probenecidas inhibuoja šlapimo rūšties tranportą; penicilinas ir kitos silpnos rūgštys yra naudojamos padidinti šlapimo rū9gšties ekskreciją sergant podagra). Ankščiau buvo manoma, kad P-glikoproteinų molekulių šeima sukelia vėžio rezistentiškumą vaistams, bet neseniai buvo surastos virškinamojo trakto epitelyje ir nustatyta, kad jo yra atsakingos už šių vaistų išstūmimui į žarnyną. 2. Endocitozė, pinocitozė: Endocitozė prasideda kai medžiaga kontaktuoja su specifiniu receptoriumi, to pasekoje ląstelės membrana iįsigaubia ir apgaubia endocituojamą medžiagą  medžiaga įsilieja į citoplazmą. Endocitozės metu gali patekti labai didelės molekulės, o taip pat lipiduose netirpios medžiagos. Pvz. Didelės molekulės, tokios kaip baltymai į ląstelę patneka šiuo mechanizmu. Mažesnės, polinės molekulės kaip pavyzdžiui vit.B12, ir geležis sujungiama specifinių baltymų (B12 su vidiniu faktoriumi, o geležis su transferinu) ir tokių junginių pavidalu patenka į ląstelę. Fiko dėsnis Fiko dėsnis nusako molekulių judėjimo dažnį per tam tikrą barjerą. Dažnis (Rate) tiesiogiai priklauso nuo koncentracijos gradiento (C1-C2), skvarbos koeficiento („Permeability coef.“) ir nuo ploto; atvirkščiai priklauso nuo barjero membranos storio (Thickness).Reikšmė farmakokinetikai: Pagal Fiko dėsnį matome, kad vaisto absorbcija yra greitesnė organuose su dideliu absorbcijiu paviršiumi (plonoji žarna) negu organuose su mažų absorbcinio paviršiaus plotu (skrandis). Be to, vaisto absorbcija yra geresnė organuose su mažesniu absorbcijos barjero storiu (Plaučiuose), negu organuose su dideliu absorbcijos barjeru (Odoje). 31. Vaistų tirpumas vandenyje ir lipiduose. Silpnų rūgščių ir silpnų bazių jonizacija, priklausomybė nuo terpės pH, jonizacijos konstantos, reikšmė farmakokinetikai. 1. Vaisto tirpumas vandenyje :vaisto tirpumas vandenyje priklauso nuo molekulių elektrostatinio krūvio(jonizacijos laipsnio, poliariškumo), kadangi vandens molekulės yra dipoliai ir todėl yra pritraukiamos prie įkrautų vaisto molekulių ir suformuoja vandeninį apvalkalą aplink jas. Taigi, kuo molekulės jonizacijos laipsnis yra didesnis tuo ji labiau tirpi vandenyje, kuo mažesnis tuo labiau tirpi lipiduose. 2. Vaisto tirpumas lipiduose: Dauguma vaistų yra silpnos rūgštys ar silpnos bazės. Tokios molekulės, pagal vidutinį pH skirstomos į dvi frakcijas: a) įkrauta(jonizuota) ir b) neįkrauta (nejonizuota). Jei molekulės pK ar pH vidurkis yra žinomas, tai molekulės frakciją galima nustatyti pagal Hendersono-Hasselbacho lygtį: Log(protoninė forma / neprotoninės formos)=pK – pH Protoninė forma – tai forma kai molekulė būna sujungta su protonu (H+ jonu). Ši lygtis tinka ir rūgštims ir bazėms. 1. Silpnų rūgščių ir bazių jonizacija: Silpnos bazės yra jonizuotos – ir dėl to labiau polinės ir labiau tirpios vandenyje kai yra suprotonuotos; Silpnos rūgštys nėra jonizuotos ir todėl mažiau tirpios vandenyje kai yra suprotonuotos. (RNH3+) (RNH2) + (H+) ↑ Labiau tirpi vandeny, negu ↑ RCOOH  (RCOO-) + (H+) ↑ Labiau tirpi lipiduose ↑ negu Reikšmė: Hendersono-Hasselbacho lygtis yra labai svarbi klinikoje kai būtina padidinti vaisto ekskreciją inkstuose (pvz apsinuodijimo atveju). Daugelis vaistų yra laisvai filtruojami glomerule, bet dauguma gali būti graitai reabsorbuojami kanaleliuose.Kai pacientas perdozuoja silpnos rūgšties vaisto, ekskreciją galima padidinti pašarminant jo šlapimą (duodant bikarbonato).Tai yra dėl to, kad vaistas, kuris yra silpna bazė disocijuoja ir tampa įkrauta, jonine forma šarminiame tirpale ir todėl negali lengvai difunduoti atgal inkstų kanalėliuose. Priešingai, silpnos bazės ekskreciją galima padidinti parūgštinant šlapimą (ammonium chloride). 32. Vaistų rezorbcija ir ją lemiantys veiksniai priklausomai nuo jų vartojimo būdo. Vaistai patekę į organizmą keliauja į organus arba audinius taikinius. Jie transportuojami cirkuliacijos sistema į savo veikimo vietą. Prieš patenkat į cirkuliaciją, vaistai turi būti rezorbuojami, iš patekimo vietos (išskyrus injekcijas, kur vaistai patenka tiesiai į cirkuliaciją). Rezorbcijos greitis ir efektyvumas priklauso nuo vaisto patekimo kelio. Kai kurių vaistų kiekis, rezorbuojamas į cirkuliacijos sistemą gali būti tik maža frakcija, nuo paskirtos dozės. Pagrindiniai vaistų skyrimo būdai yra: 1. Per os (rijimas). Šis kelias yra patogus, bet rezorbcija yra lėtesnė ir mažesnė, nei parenteraliniu būdu vartojamų vaistų. Nurytas vaistas priklausomai nuo pirminio poveikio, yra metabolizuojamos žarnos gleivinės ir kepenų prieš patenkant į didįjį kraujo apytakos ratą. Tiesa, kai kurie vaistai turi mažesnį bioprieinamumą, kai duodami per os. 2. Intraveninis. Intraveninis kelias yra greitas, ir rezorbcija įvyksta 100%. Šis kelias yra labiau pavojingas, kadangi rezultatas yra greitas. (dėl greitos kraujo tėkmės) 3. Intramuskulinis. Rezorbcija yra greitesnė, nei vaistus vartojant per os. Gali būti duodami didesni kiekiai. Taip pat yra išvengiamas pirminis vaisto metabolizavimas. 4. Subkutaninis. Šiuo būdu duodamų vaistų rezorbcija yra lėtesnė, negu intramuskuliniu būdu. Didelės dozės šiuo keliu yra mažiau prieinamos. Taip pat yra išvengiamas pirminis vaisto metabolizavimas. 5. Bukalinis ir sublingvalinis. Vaistas cholinerginė įnervaciją turi m.sphincter pupillae, m.cilliaris> lęšis prisitaiko artimam lemiantys veiksniai: a) Organo dydis: organo dydis apibrėžia koncentracijos gradientą tarp kraujo ir organo. Pavyzdžiui, griaučių raumenys gali “sugerti” didžiulį vaistų kiekį, ir koncentracija raumeniniame audinyje pasilieka maža (o kraujo – audinių gradientas aukštas) netgi po palyginti didelio vaistų suvartojimo; tai atsitinka dėl to, kad raumenys yra labai didelis organas. Ir priešingai, kadangi smegenys yra mažesnės, jose vaisto koncentracija bus didesnė, o kraujo-audinių koncentracijos gradientas sumažės iki nulio, ir tai apsaugos nuo tolesnio vaisto “sugėrimo”. b) Kraujo srovė: kraujo srovė yra svarbus faktorius, lemiantis vaistų pasiskirstymą. Organai, turintys gerą aprūpinimą krauju (smegenys, širdis, inkstai, vidurių organai) dažnai pasieks didelę vaistų koncentraciją audiniuose greičiau nei menkai krauju aprūpinami organai. Jei vaistas bus greitai eliminuojamas, koncentracija menkai krauju aprūpinamuose organuose gali niekad ryškai nepadidėti. b) Tirpumas: nuo vaisto tirpumo audiniuose priklauso vaisto koncentracija ekstraląsteliniame skystyje, kuris supa kraujagysles. Jeigu vaistas yra labai tirpus ląstelėse, koncentracija perivaskulinėje ekstraląstelinėje ertmėje bus mažesnė ir patekimas iš kraujagyslių į ekstrvaskulinę ertmę bus palengvintas. c) Surišimas: vaistų pasiskirstymui organizme turi reikšmės tai, kiek jų kraujyje susijungia su baltymų ar kitomis stambiomis molekulėmis kraujyje. Įvairūs organizmo audiniai, taip pat kraujo plazmos bei tarpląstelinės ertmės baltyminės medžiagos gali nespecifiškai prijungti vaistus. Prijungti vaistai pasidaro neaktyvūs, sustoja jų biotransformacija ir filtracija pro inkstų glomerulus. Mažėjant bendrai vaistų koncentracijai kraujyje, pamažu išsilaisvina prijungti vaistai, bet visda išlieka dinaminė pusiausvyra tarp prijungtos ir neprijungtos vaistų frakcijos. 41. Tiesioginio veikimo universalūs M ir N cholinomimetikai Klasifikacija: Muskarininiai agonistai yra simpatomimetikai. Yra žinomi penki muskarininių receptorių pogrūpiai, bet klinikoj selektyvūs šių receptorių pogrūpio agonistai nėra prieinami. Nikotininiai agonistai yra klasifikuojami pagal dominuojantį poveikį: ar ganglijų, ar neuromuskulinių plokštelių stimuliaciją. Tačiau agonistų selektyvumas yra labai ribotas. Veikimo mechanizmas: Visi M receptoriai yra baltymai konjuguoti su G baltymu. Afinitetas M cholino receptoriams: Visos šios medžiagos aktyvuoja receptorius, bet didžiausią afinitetą turi muskarinas- jis selektyviausias. Muskarinas Ach Nikotinas Muskarininio poveikio mechanizmai: 1. M1 ir M3 receptorių aktyvavimas per G baltymą, aktyvuoja fosfolipazę C (membranoje esantį fermentą), kas priveda prie antrinių tarpininkų DAG ir IP3 susidarymo. DAG moduliuoja proteinkinazės, fermento svarbaus sekrecijoje aktyvumą, tuo tarpu IP3 išlaisvina Ca iš ląstelinių sankaupų, kas sukelia susitraukimą. 2. M2 aktyvinimas per Gi baltymą slopina adinilatciklazę, todėl sumažėja cAMP kiekis. 3. Per tuos pačius receptorius tiesiogiai veikiami K kanalai širdyje ir kitur: muskarininiai agonistai palengvina jų atsidarymą (didna K pralaidumą širdies ląstelėse> kinta širdies darbas: retėja pulsas, silpnėja susitraukimas). Nikotininio poveikio mechanizmas: ACh receptoriai yra ant kanalo baltymo, kuris yra selektyvus Na ir K. Kada receptorius yra aktyvuojamas, tada kanalas atsidaro ir įvyksta ląstelės membranos depoliarizacija dėl Na srauto į vidų. Šitie ACh receptoriai yra ganglinėse ląstelėse (ir simpatinėse, ir parasimpetinėse) ir neuroraumeninėse plokštelėse. Jeigu depoliarizacija yra pakankama yra generuojamas veikimo potencialas aplinkinėje membranoje. Struktūra ir farmakokinetika: Cholino esteriai: Yra menkai rezorbuojami ir sunkiai patenka į CNS dėl savo hidrofiliškumo. Jie visi yra hidrolizuojami virškinimo trakte, tačiau skiriasi atsparumu cholinesterazės poveikiui. Cholino esteriai turi ketvirtinį azotą, nuolatos yra jonizuotoje formoje. Acetilcholinas. Jis yra labai greitai hidrolizuojamas, todėl į veną turi būti suleista dideli kiekiai, kad būtų pasiektos koncentracijos, kurios sukeltų pastebimą efektą. Intraraumeninės ir subkutaninės injekcijos sukelia tik vietinį efektą; veninės injekcijos- labai trumpą poveikį. Acetilcholino poveikis: Širdis: aktyvina K kanalus>vedlių ląstelėse depoliarizacija>ritmo signalai retėja Mažina kraujospūdį: veikia į endotelio M receptorius> NO> vazodilatacija (nedidelės ar vidutinės dozės per barorecepsinius refleksus sukelia kompensatorinį širdies darbo suintensyvėjimą> tachikardija) Lygieji raumenys ir liaukos: * labai sustiprina seilių, bronchų liaukų sekreciją, šiek tiek skrandžio; * raumenų tonusą didina (bronchų, šlapimo pūslės, akies); * akyje cholinerginė įnervaciją turi m.sphincter pupillae, m.cilliaris> lęšis prisitaiko artimam matymui- akomodacija Karbamido rūgšties esteriai- karbacholis (karbamoilcholinas) ir bethanecholis- yra žymiai atsparesni hidroliziniam cholinesterazės poveikiui ir todėl jų veikimo trukmė yra atitinkamai ilgesnė. Beta-metilo grupės buvimas sumažina afinitetą N receptoriams. Tretiniai alkaloidai yra gerai rezorbuojami iš daugumos paskyrimo vietų. Jie turi aromatinį žiedą. Nikotinas: Skystis, pakankamai tirpus riebaluose, kad būtų rezorbuotas per odą. Muskarinas: Ketvirtinis aminas, blogiau rezorbuojamas iš virškinimo trakto nei tretiniai aminai, bet nepaisant to, yra toksiškas kai nuryjamas. Pilokarpinas: Pagrindinė indikacija - glaukoma (ypač jei reikia labai greitai sumažinti vidinį akies slėgį, esant siauro kampo glaukomai): įlašinam> aktyvinami M receptoriai> miozė; atsipalaiduoja limfiniai plyšiai, drenuojantys priekinę akie kamerą> geresnė drenacija> sumažėja vidinis akie slėgis; toks veikimas trunka ilgokai, apie parą nuo įlašinimo. Pilokarpinas labai patverus, jungiasi su visais M receptoriais. sukels ir salivaciją, prakaitavimą, veiks CNS. Tinka vartoti tik vietiškai. Poveikis audiniams ir organams: 1. Vazodilatacija (ir sumažėjęs kraujospūdis) yra ne dėl parasimpatomimetinio veikimo, nors tiesiogiai veikiantys cholinomimetikai sukelia vazodilataciją. Ji yra dėl NO iškyrimo iš yra labiau svarbūs CNS, bet tikriausiai taip pat vaidina svarbų vaidmenį kaip periferinių nervų presinaptiniai receptoriai. Per D2 rec. inhibuojama adenilatciklazė (cAMP), atidaromi kalio kanalai. Poveikis įvairioms oganų sistemoms. 1. C N S: Katecholaminai į CNS nepatenka. CNS reiškinius sukelia nekatecholamininiai netiesiogiai veikiantys agonistai, pvz., amfetaminas. 2. A k i s: - M. dilatator pupillae, vietiškai veikiamas Phenylephrinum ir panašių alfa agonistų, yra sutraukiamas -> midriazė. * neselektyvūs α agonistai didina akies skysčio nuotėkį -> mažina akispūdį. * α2 selektyvūs agonistai mažina akispūdį, mažindami akies skysčio sintezę. * β agonistai nežymiai atpalaiduoja krumplyno raumenį -> nežymiai mažina akomodaciją. 2. B r o n c h a i: β2 agonistai atpalaiduoja bronchų raumenis. Tai efektyviausi ir patikimiausi vaistai bronchospazmams pašalinti. 3. V i r š k i n i m o t r a k t as: čia yra daug tiek α, tiek β rec., esančių lygiuosiuose raumenyse ir enterinės nervų sistemos neuronuose. Tiek α, tiek β rec. aktyvacija sukelia lyg. raumenų atsipalaidavimą. α2 agonistai gali sumažinti druskų ir vandens sekreciją į žarnyno spindį. 4. U r o g e n i t a l i n ė s i s t e m a: * α rec. turi šlapimo pūslės trikampis, sfinkteris, prostata -> sutrauki raumenis. Simpatomimetikai kartais vartojami sfinkterių tonui padidinti. * α rec. normali aktyvacija reikalinga ejakuliacijai (α rec. ductus defferens, sėklinėse pūslelėse ir prostatoje). * šlapimo pūslės sienelės β2 rec. aktyvavimas -> sienelė atpalaiduojama. * β agonistai gali sukelti žymų gimdos raum atsipalaidavimą nėščiosioms, artėjant laikui gimdyti, bet reikalingos dozės sukelia žymią tachikardiją. 5. K r a u j a g y s l ė s: a) α1 agonistai, pvz., Phenylephrinum, sutraukia odos ir vidaus organų kraujagysles, padidėja periferinis pacipriešinimas ir veninis spaudimas. Kadangi šie vaistai didina kraujospūdį, dažnai sukeliama kompensacinė refleksinė bradikardija. b) α2 agonistai, pvz., Clonidinum, kai injekuojami į veną ar vartojami vietiškai (pvz., papurškus į nosį) – sutraukia kraujagysles; bet jei vartojami per os -> kaupiasi CNS, mažina simpatinį aktyvumą ir kraujospūdį. c) β agonistai: β2 agonistai, pvz., Terbutalinum, stipriai mažina arteriolių tonusą skeleto raumenyse ir gali sumažinti periferinių kraujagyslių rezistentiškumą bei arterinį kreujospūdį. d) β1 agonistai santykinai silpnai veikia kraujagysles. e) Dopaminas, aktyvuodamas D1 rec., plečia inkstų ir splanchnines (vidurių) kraujagysles. Šis poveikis gali būti labai svarbus gydant inkstų nepakankamumą, susijusį su šoku. Didesnės dopamino dozės aktyvuoja β rec., dar didesnės dozės – α rec. 6. Dopaminas taip pat plečia (per D1 rec.) koronarines, smegenų kraujagysles. 7. Š i r d i s yra yra gerai aprūpinta β1 ir β2 rec. β1 rec. dominuoja kai kuriose širdies dalyse, tačiau abiejų rec. aktyvacija(padidėja kalcio srautas į širdies ląsteles) didina ritmo vedlio dažnį (normalų ir nenormalų), didina AV laidumo greitį ir didina širdies susitraukimo jėgą. 8. B e n d r a s (net) k a r d i o v a s k u l i n i s veikimas: simpatomimetikai, veikiantys ir α, ir β1 rec. (pvz., Norepinephrinum), gali sukelti refleksinį n.vagus aktyvumo padidėjimą, kadangi jie didina kraujospūdį ir sukelia barorecepcinius refleksus. Refleksinė bradikardija dažnai dominuoja esant bet kuriam β tiesioginiam poveikiui širdies dažniui, taip kad lėta NE infuzija tipiškai mažina kraujospūdį ir sukelia bradikardiją. Jei refleksas yra blokuojamas, pvz., ganglioblokatoriumi, NE gali sukelt tiesioginę tachikardiją per β1. Grynas α agonistas, pvz., Phenylephrinum, kaip įprasta, lėtins širdies dažnį per barorecepcinius refleksus, tuo tarpu grynas β agonistas, pvz., Isoproterenolum, beveik visada didina širdies dažnį. Diastolinis kraujospūdis daugiausiai priklauso nuo periferinių kraujagyslių pasipriešinimo ir širdies dažnio. Adrenoreceptoriai, kurie labiausiai veikia perifer. pasipriešinimą yra α ir β2 rec. Sistolinis spaudimas yra diastolinio ir pulsinio spaudimų suma. Pulsinis spaudimas daugiausia priklauso nuo susitraukimo tūrio (tai yraširdies susitraukimo jėgos funkcija), kuris yra įtakojamas β1 rec. E n d o k r i n i n ė s l ia u k o s. * β1 agonistai skatina renino sekreciją (slopinama per α2); * β2 agonistai padidina insulino sekreciją iš kasos (slopinama per α2), taip pat skatina glikogenolizę kepenyse. Dėl to atsirandančiai hiperglikemijai priešinamasi didinant insulino kiekį organizme. Gliukozės transportas iš kepenų yra susijęs su hiperkalemija: transportas į periferiją ar organus (ypač skeleto raumenis) yra lydimas kalio judėjimo į ląsteles, dėl ko atsiranda hipokalemija.* Adrenoreceptoriai reguliuoja ir parathormono, tiroksino, gastrino sekreciją. 9. E g z o k r i n i n ė s l i a u k o s: * seilių liaukose adrenoreceptoriai reguliuoja amilazės ir vandens sekreciją; * adrenerginiai agonistai didina apokrininių netermoreguliacinių prakaito liaukų (yra delnuose ir truputį kitur) sekreciją. Paprastai tai susiję su psichologiniu stresu. 10. M e t a b o l i z m a s: * per β2 rec. - skatinama lipolizė riebalinėse ląstelėse (per α2 rec. slopinama lipolizė); * skatinama glikogenolizė kepenyse; * skatinamas kalio patekimas į ląsteles. Klinikinis panaudojimas: 1. Anafilaksija: Epinephrinum yra pasirinkimo vaistas skubiam anafilaksinio šoko gydymui (dėl įv. degranulaicijos išsilaisvinusio histamino ir kt. medž. krenta kraujospūdis); pastarasis veikia α, β1 ir β2 rec., kas naudinga šalinant patofiziologinį procesą (kuris pasireiškia bronchospazmu,gleivinės patinimu, angioedema, širdies kolapso sindromu). Katecholaminas kartais papildomas antihistamininiais vaistais ir kortikosteroidais, bet šie nėra nei tokie efektyvus kaip E, nei taip greitai veikiantys. 2. Akis: α agonistai, ypač Phenilephrinum, dažnai yra vartojami vietiškai midriazei sukelti bei junginės niežėjimui ir arterinei hiperemijai, sukeltoms sudirginimo ar alergijos, sumažinti. Šie vaistai cikloplegijos nesukelia. E ir jo pro-vaistas Dipivefrinum, kartais yra vartojami vietiškai glaukomos gydymui (mažina akispūdį, padidindami skysčio nutekėjimą); taip pat yra vartojamas ir Phenylephrinum. Naujesnieji α2 agonistai, sukurti glaukomos gydymui (mažina akies skysčio sintezę), yra Apraclonidinum ir veikimas priklauso nuo anticholinerginio veikimo. Didelės, o vaikams ir sergantiems epilepsija net terapinės dozės CNS gali dirginti. Dėl to atsiranda nerimas, nemiga, padidėjęs nervingumas, gali sutrikti psichika, prasidėti haliucinacijos ir iliuzijos, o vėliau kloniniai traukuliai. * Kiti efektai. Antihistamininiai preparatai lokaliai anestezuoja, dėl to sumažėja niežėjimas ir skausmas. Ilgesnį laiką vartojami gali sukelti alergiją ir dermatitą. * Farmakokinetika. Vartojami per os ir injekuojami antihistamininiai preparatai rezorbuojasi gerai. Efektai pasireiškia per 15-30 min. ir trunka 3-6 val. tavegilis veikia ilgiau – 8-14 val. metabolizuojami kepenyse ir inkstuose. Metabolitai ir nedideli kiekiai nepakitusių preparatų išsiskiria su šlapimu. * Vartojimas. Plačiausiai šios grupės preparatai vartojami kaip simptominiai vaistai gydant alergines reakcijas. Jie efektyvūs esnat greito tipo alerginėms reakcijoms (sezoninis alerginis konjuktyvitas ir rinitas, urtikarija ir kt.), ypač pradžioje. Kartu vartojami ir fiziologiniai histamino antagonistai (simpatikomimetiniai). Vėlyvų (lėto tipo) alerginių reakcijų antihistamininiai preparatai neveikia. Dėl to, gydant jais bronchinę astmą bei bronchitą su ostrukciniu komponentu, patikimo terapinio efekto negaunama. Rečiau antihistamininiai vaistai vartojami aukštumų bei jūros ligai gydyti ir jos profilaktikai. Šiuo atveju geresnį efektą sukelia anticholinerginės medžiagos ir neuroleptikai, tačiau antihistamininius preparatus ligoniai geriau toleruoja. Vienkartinės šios grupės preparatų (dažniausiai dimedrolio ir suprastino) dozės vartojamos CNS raminti ir miegui sukelti. Kosulio centrui slopinti antihistaminius preparatus vartoti netikslinga, nes jie veikia antiholinergiškai, dėl to sutirštėja kvėpavimo takuose sekretas ir būna sunku atsikosėti. Galima vartoti tik ligos pradžioje, kai kosulys dar sausas. Vartojant ilgesnį laiką, terapinis šios grupės preparatų efektas silpnėja. Manoma, kad stimuliujami juos ardantys fermentai, dėl to būtina kas 5-6 dienas preparatus keisti. * Nepageidaujamas veikimas. Kadangi dauguma preparatų, išskyrus diazoliną ir tavegilį, slopina CNS, tai juos vartojant atsiranda mieguistumas, nuovagis, nusilpsta skersaruožiai raumenys, sutrinka dėmesys ir koordinacija, sulėtėja psichomotorinė reakcija. Kartais gali pasireikšti CNS stimuliuojantis efekas-prasideda nemiga, skersaruožių raumenų tremoras, padidėja nervingumas. Vartojant didesnes dozes, dėl anticholinerginio veikimo sutrinka virškinamojo trakto funkcija (sumažėja apetitas, užkietėja viduriai), džiūsta burnos ir kvėpavimo takų gleivinė (gali prasidėti sausas kosulys), sutrinka akomodacija ir šlapimo išskyrimas, prasideda tachikardija, gali dadidėti kraujospūdis. Vartojami ilgesnį laiką šios grupės preparatai gali slopinti kraujo gamybą ir kepenų funkciją (ypač diprazinas), veikti teratogeniškai. Retai preparatai gali alergizuoti. * Ūminis apsinuodijimas. Ūmiai apsinuodijus, labiausiai nukenčia CNS funkcija. Vaikams pasireiškia motorinis sujaudinimas, haliucinacijos, atetozė, ataksija, kloniniai traukuliai. Vėliau vystosi koma, širdies ir kraujagyslių nepakankamumas ir įvyksta mirtis. Suaugusiems pasireiškia atropino veikimui būdingi efektai: iš pradžių CNS slopinama, vėliau dirginama, po to būna depresija. Ūminis apsinuodijimas gydomas simtominėmis priemonėmis. Esant traukuliams, galima skirti trumpai veikiančių barbitūratų, o sutrikus kvėpavimo centro funkcijai, daryti dirbtinį kvėpavimą. Kontraindikacijos ir atsargumo priemonės. Antihistamininių preparatų, išskyrus diazoliną ire tavegilį, negalima skirti ambulatoriniams ligoniams, kurių profesija reikalauja greitos psichomotorinės reakcijos (lakūnams, vairuotojams ir kt.).atsargiai sirti reikėtų hipertonikams, nes dėl cholinerginio veikimo gali padidėti kraujospūdis. Kontraindikuotinas nėščiosioms pirmuosius 3 mėn. Negalima vartoti su alkoholiu, migdomaisiais, trankviliantais, neuroleptikais ir atropino grupės preparatais, nes jie sustiprina antihistaminių preparatų poveikį CNS. 55. Neuroleptikai – Tioksanteno dariniai (tiotiksenas) – kiek mažiau aktyvūs nei fenotia­zino analogai, bet mažiau pašali­nių reiškinių. Butirofenono dariniai (haloperi­dolis) – sukelia sunkius ekstrapi­ramidinius sindromus. Kiti vaistai – loksapinas (nėra svorio augimo), klozapinas (gali būti naudingas gydymui nepasi­duodančiais atvejais, gali sukelti agranulocitozę), risperidonas (platus efektyvumas, gali sukelti hipotenziją, mažomis dozėmis nesukelia ekstrapiramidinių sutrikimų), olanzepinas (mažai ar išvis nesukelia ekstrapiramidinių sutrikimų) ir kt. FK: dauguma greitai, bet nepilnai rezorbuojasi, tik kai kurie turi aktyvius metabolitus (tioridazinas). Nedidelė dalis išskiriama nepaki­tusi su šlapimu, PEP 10-24 val. Veikimo mechanizmas: visi efektyvūs neuroleptikai yra dopamino D2 receptorių blokato­riai, skiriasi tik jų afinitetas ir jungimasis prie kitų receptorių (5HT2, alpha1, D1 ir kt.) Efektai: dopaminerginių sistemų blokada (pvz., blokuojant mezo­limbinius takus šalinami schizofre­nijos simptomai); sveikiems žmonėms savijautą pablogina, o sergantiems – pagerina; labai veikia reprodukcinę sistemą (amenorėja – galaktorėja, mote­rims padidėjęs, o vyrams suma­žėjęs libido, ginekomastija); ortostatinė hipotenzija, EKG anomalijos, kardiotoksiškumas; diskinezijos, parkinsonizmas. 56. Antidepresantai - Indikacijos: depresija, paniškos būklės, odsesiniai-konvulsiniai sutrikimai, enurezė, chroninis skausmas, apetito sutrikimai, katalepsija, narkolepsija, hiperki­nezija su dėmesio sutrikimu. 1. Tricikliai antidepresantai: pirmiausia buvo pradėti vartoti kaip antihistamininiai vaistai (imipraminas, amitriptilinas). Dauguma nepilnai rezorbuojasi, gerai jungiasi su baltymais, tirpūs lipiduose, metabolizuojami. Blokuoja atgalinę aminų reabsorb­ciją, pailgėja receptoriaus ir mediatoriaus kontaktas. Pirmosios kartos mažina adrenerginę impulsaciją, vėlesni – nekeičia ar didina. Sukelia sedaciją, mieguis­tumą, obstipacijas, tremorą. 2. Heterocikliai preparatai: amoksapinas, maprotilinas. Jų biologinis prieinamumas nevieno­das, greitai pašalinami, vartojami kelis kartus per dieną. Amoksapi­nas išgydo depresiją ir psichozę, bet sukelia parkinsonizmą, amenorėją, galaktorėją, kurie benzodiazepinai gali būt švirkščiami į veną, pvz. diazepamas, esant status epilepticus; midazolamas - bendrajai anestezijai. * Zolpidemas yra trumpo veikimo, bet jis nėra benzodiazepinas, nors veikia panašiai. * Benzodiazepinai yra santykinai saugūs juos perdozavus. Pagrindinis jų trūkumas - sąveika su alkoholiu, ilgai trunkantis "pagirių sindromas", tolerancijos ir priklausomybės susidarymo pavojus. Tolerancija - vaisto sukeliamo efekto sumažėjimas ir todėl, kad sukelti tą patį poveikį reikia didesnės vaisto dozės. Zolpidemas * Nėra benzodiazepinas, bet jo veikimo mechanizmas toks kaip benzodiazepinų. Manoma, kad sukelia mažiau nepageidaujamų reiškinių. Barbitūratai *Slopina CNS, jie gali sukelti sedaciją ir nerimo sumažėjimą bei sąmonės praradimą, dėl kvėpavimo ir kardiovaskulinės sistemų slopinimo - mirtį, todėl pavojingi perdozavus. * Potencijuoja GABA veikimą, bet jų veikimas mažiau specifiškas nei benzodiazepinų. * Daugiausia naudojami anestezijoje ir epilepsijos gydymui; vartoti kaip sedacinius hipnotikus nerekomenduotina. * Indukuoja kepenų fermentus, ypač citochromo P450 sistemą, todėl galima vaistų sąveika. Jų neturėtų vartoti žmonės, sergantys porfirija. * Vystosi tolerancija ir priklausomybė. Chloralio hidratas * Buvo pradėtas vartoti kaip sedacinis - hipnotinis vaistas. * Turi analgezinių savybių. * Dabar  neberekomenduojamas . * Sukelia virškinamojo trakto dirginimą, nemalonų kvapą iš burnos. * Kontraindikuotinas sergantiems širdies kraujagyslių sistemos, kepenų, inkstų ligomis. * Ilgai vartojant chloralio hidratą gali išsivystyti tolerancija. Bromidai * Buvo pradėti vartoti kaip sedaciniai ir prieštraukuliniai vaistai 1857 m. Pastaruoju metu daugely šalių bromidai nebevartojami. * Pradeda veikti iš lėto, jų pusinės eliminacijos periodas 12 dienų. * Sukelia sedaciją, terapinė dozė artima toksinei. * Ilgai vartojant bromo druskas (natrio ar kalio bromidus) pasireiškia šie nepageidaujami reiškiniai: sloga, kosulys, konjuktyvitas, bendras suglebimas, atminties susilpnėjimas, bėrimai, elgesio pokyčiai. 62. Hipnosedaciniai vaistai. Dauguma hipnosedacinių vaistų yra tirpūs lipiduose ir gerai pasisavinami iš virškinamojo trakto. Ypatingai tirpūs lipiduose vaistai (pvz.: thiopental) pasiekia CNS labai greitai ir gali būti naudojamas kaip anestezijos induktorius. Jo poveikis yra trumpas, nes jis greitai persiskirsto iš smegenų į kitus audinius. Dauguma hipnosedacinių vaistų prieš pasišalindami yra metabolizuojami kepenų fermentų: Benzodiazepinai: Dauguma benzodiazepinų pradžioje verčiami ilgą gyvavimo pusperiodį turinčiais aktyviais metabolitais. Po kelių dienų gydymo (pvz.: diazepamu, tlurazepamu) susikaupia aktyvūs metabolitai, ko pasekmė pernelyg didelis ramumas. Lorazepamas ir oxazepamas yra sujungiami ne kepenyse todėl jie nesudaro aktyvių metabolitų. Barbitūratai: Barbitūratai (išskyrus phenobarbitalį, kuris pašalinamas beveik nepakitęs) yra oksiduojami C5 pozicijoj. Ivairūs: Chloro hidratas yra oksiduojamas iki trichloretanolio - aktyvaus metabolito. Zoldipemo yra trumpas veikimo pusperiodis dėl to, kad jį greitai metabolizuoja kepenų fermentai. Zaleplono-dar trumpesnis, nes jį kepenyse oksiduoja aldehidų oksidazė bei citochromas P450. Hipnosedacinių vaistų veikimas varijuoja nuo kelių valandų (zaleplonas nerimo pašalinimas > hipnozė > anestezija > koma. Slopinamasis poveikis sumuojasi kuomet vartojami keli vaistai. Dozės - atsako kreivės aštrumas įvairių vaistų grupių yra skirtingas: plokštesnę kreivę turintys vaistai (pvz.: benzodiazepinai) yra saugesni. Buspironas selektyviai šalina nerimą, neslopindamas CNS. Sedacija: Visi šios klasės vaistai veikia slopinamai ir šalina nerimo požymius. Nerimo pašalinimas dažnai yra lydimas psichomotorinių funkcijų pablogėjimo, taip pat elgsenos disinhibicija. 1. Hipnozė: sukelia mieguistumą, pailgina miegą. Vartojant dideles dozes REM (rapid eye movement) miego stadija yra sutrumpinama; nutraukus (po ilgo laiko) hipnosedatacinių vaistų vartojimą taip pat sutrinka REM fazė. 2. Anestezija: pavartojus didelę dozę, gali dingti konvulsiškumas, įvyksta amnezija ir refleksų supresija. Dažniausiai aterogradinę amneziją sukelia benzodiazepinai. Anesteziją sukelia dauguma barbitūratų (pvz.:thiopentalis) ir kai kurie benzodiazepinai (pvz.:midazolamas). 3. Antikonvulsinis veikimas: antikonvulsinis veikimas gali bazalinių ganglijų, hipothalamus, limbinių struktūrų bei smegenų žievės neuronuose. Trys opioidų receptorių rūšys buvo klonuotos ir buvo farmakologiškai charakterizuotos. a) Miu (μ) ir delta(δ) receptoriai: Aktyvavus μ ir δ receptorius sukeliama tiek spinalinio, tiek supraspinalinio lygio anesteziją, respiracinį nepakankamumą, o chroniškai vartojant opioidus ir fizinę priklausomybę. b) Kappa (κ) receptoriai: Aktyvavus κ receptorius sukeliama spinalinė analgezija, o taip pat jie turi įtakos sedaciniam opioidų poveikiui. 2. Opioidiniai peptidai: Manoma, kad opioidiniai receptoriai yra aktyvuojami endogeninių peptidų, esant tam tikrai fiziologinei būklei. Šie peptidai (pvz.: enkefalinai, dynorphinai, beta-endorfinas) prisiriša prie opioidinių receptorių ir gali būti išstumti opioidinių antagonistų. Nors dar nevisai aišku ar šie peptidai funkcionuoja kaip klasikiniai neurotransmiteriai, jie moduliuoja transmisiją daugelyje galvos ir nugaros smegenų vietų, o taip pat ir pirminiuose aferentiniuose laiduose. 3. Joninis mechanizmas: Opioidiniai analgetikai inhibuoja sinapsinį aktyvumą: iš dalies tiesiogiai aktyvuojant opioidinius receptorius, iš dalies - atpalaiduojant endogeninius opiopeptinus, kurie yra neuronų inhibitoriai. Visi trys receptorių tipai su efektoriais surišti per G baltymą ir aktyvuoja fosfolipazę C arba inhibuoja adenililciklazę. Postsinapsiniame lygmenyje: šių receptorių aktyvavimas atidaro K jonų kanalus, todėl įvyksta membranos hiperpoliarizacija . Presinapsiniame lygmenyje: receptorių aktyvavimas uždaro elektrinius Ca2+ jonų kanalus, inhibuoja neurotransmiterių sekreciją. Inhibuojama daugelio neurotransmiterių sekrecija - ACh, NA, 5-HT, gliutamato, P substancijos, atpalaidavimą.Ūmus poveikis: 1. Analgezija: Opioidai yra stipriausi analgetiniai vaistai. a) Stiprūs agonistai (t.y. pasižymintys stipriausiu analgetiniu poveikiu): yra morfinas, metadonas, meperidinas, fentanilas. Lengvi ir vidutiniai agonistai: kodeinas, hidrokodonas, ir oksikodonas. a) Labai silpni agonistai: propoxyphenas 1. Sedatacija ir euforija: toks poveikis CNS gali pasireikšti pavartojus mažesnes nei maksimaliai analgezijai reikalingas dozes. Kai kuriems pacientams atsiranda disforija. Didelėm dozėm pavartoti opioidai gali sukelti miglotą supratimą ir baigtis stupuro būsena- narkoze. 2. Resperacinė depresija: Opioidai veikdami pailgąsias smegenis inhibuoja kvėpavimo centrą, tuomet sumažėja atsakas CO2 padidėjimą. Padidėjęs Pco2 gali sukelti cerebrovaskulinę dilataciją, ko pasekoje pagreitėja kraujo tekmės greitis, o taip pat padidėja intrakranijinis spaudimas. 3. Antikosulinis veikimas: sukelia kosulio reflekso supresiją , mechanizmas nežinomas. 4. Pykinimas ir vėmimas: Pykinimą ir vėmimą sukelia aktyvuotos chemoreceptorių trigerinės zonos. 5. Poveikis virškinimo traktui: Dėl sumažėjusios žarnų peristaltikos gali būt vidurių užkietėjimas. Peristaltikos sumažėjimą sukelia opioidų poveikis enterinei nervų sistemai. Šiuo reiškiniu remiantis paaiškinamas opioidų antidiarėjinis veikimas. 6. Lygieji raumenys: Sukelia tulžies pūslės ir latakų lygiųjų raumenų susitraukimus (tai gali sukelti tulžies pūslės ir latakų spazmus), padidina šlaplės ir šlapimo pūslės sfinkterių tonusą. Gimdos tonusą mažina, todėl pailgėja gimdymas. 7. Miozė: Latakų spazmai yra visų opioidų, išskyrus meperidiną, pasižymintį antimuskarininiu poveikiu, charakteristika. Chroninis poveikis: 1. Tolerancija: toleruojami visi ūmūs poveikiai išskyrus vidurių užkietėjimą ir miozę. Yra kryžminė tolerancija, vartojant kelias opioidinius preparatus. 2. Priklausomybė: Psichologinė ir fiziologinė išsivysto beveik visiems, ypač stipriems agonistams, šios grupės vaistams. Fizinė priklausomybė nustatoma kuomet staigiai nutraukus vaisto vartojimą atsiranda abstinencijos sindromas, kurio požymiai: sloga, verkimas, šaltkrėtis, žąsies oda, raumenų skausmai, paleisti viduriai, žiovulys, nerimas, priešiškumas. Dar smarkesnis sindromas pasireiškia tuomet kai opioidai buvo skirti jau priklausančiam nuo jų ligoniui. Klinikinis panaudojimas: 1. Analgezija: Pagrindinė indikacija yra ilgai trunkantis (chroniškas) vidutinis ar stiprus skausmas. Ūmiai pasireiškusiam skausmui skiria opioidus parentaliai. Ilgalaikis nuskausminimas, su sumažėjusiais šalutiniais poveikiais, gali būt pasiektas skiriant stiprius agonistus (pvz.: mofiną) epiduraliai. Fentanylas skiriamas transdermaliai. Vidutiniam skausmui numalšinti ar ilgam vartojimui skiriami opioidai per os. 2. Prieškosulinis poveikis: Codeinas, dextromethorphanas vartojami oraliai. 3. Diarėjos gydymas: Diphenoxylatas ir loperamidas yra selektyvūs antidiarėjiniai opioidai, vartojami per os. 4.Ūmios plaučių edemos gydymui: Dėl savo hemodinaminių savybių skiramas morfinas: jo raminamasis poveikis taip pat turbūt veikia ir plautinius simptomus. Vartojamas parenteraliai. 5. Anestezija: Opioidai vartojami prieš operaciją kaip vaistai, o operacijos metu kaip papildomi kombinuotos anestezijos komponentai. Aukštos intraveninės opioidų (pvz.: morfino, fentanylo) dozės dažnai yra pagrindinis anestezijos komponentas širdies chirurginių operacijų metu. 6. Priklausomybė nuo opioidų: Metadonas, vienas iš ilgai veikiančių opioidų, yra vartojamas opioidų nutraukimo sindromui bei priklausomybei nuo narkotikų gydymui. Nutraukimo sindromo metu metadonas sumažina abstinencijos sindromo požymius. Buprenorphinas pasižymi dar ilgesniu veikimu ir yra kartais vartojamas nutraukimo būsenoms gydyti. Palaikomosiose programose (nutraukiant narkotikų vartojimą) metadonas blokuoja euforiją indukuojančius poveikius, kuriuos sukelia trumpiau veikiantys opioidai- morfinas ir heroinas. Toksiškumas: 1. Perdozavus: Koma su žymia respiratorine depresija ir hipotenzija, gali mirti. Perdozavimas diagnozuojamas suleidus į veną naloxono, antagonistiškai veikiančio vaisto, turėtų matytis pagerėjimas. gydom nalaxonu bei palaikom kvėpavimą. 2. Vaistų sąveika: suminis CNS slopinimas įvyksta kuomet opioidai sumaišomi su etanoliu, hipnosedataciniais, anastetikais, antipsichotiniais, tricikliniais antihistamininiais preparatais. Kartu vartojant tam tikrus opioidus sukelia ne tik parasimpatinių refleksų dominavimas. Pacientams netoleruojantiems beta – agonistų galima skirti antimuskarinius vaistus, nors jie mažiau efektyvūs, tačiau vis tiek nuima bronchospazmus. Ūmios astmos atveju galima skirti purškiamą albuterolum ir kartu ipratropium. Kortikosteroidai Naudojami astmos gydymui nuo 1950m. Jų nauda aiškinama priešuždegiminėmis savybėmis, iš dalies citokinų inhibicija. Jie tiesiogiai neatpalaiduoja bronchų lygiųjų raumenų, tačiau sumažina bronchų reaktyvumą, padidina kvėpavimo takų spindį ir sumažina astmos paūmėjimo tikimybę vartojant reguliariai. Svarbiausias poveikis – limfocitinio, eozinofilinio kvėpavimo takų gleivinės uždegimo inhibicija. Veikimo mechanizmas: Sumažina arachidono rūgšties sintezę veikdami fosfolipazę A2 ir inhibuoja Cox-2 ekspresiją. Leukotrienai, atsirandantys iš eikozanoidų yra labai stiprūs bronchokonstriktoriai, be to, dalyvauja uždegiminiame procese. Manoma, kad padidina kvėpavimo takuose esančių beta-adrenoreceptorių jautrumą. Klinikinis panaudojimas: Kortikosteroidai turi platų veikimo spektrą – sumažina simptomus, padidina bronchų spindį, sumažina reaktyvumą, priepuolių dažnį ir pagerina gyvenimo kokybę. Kadangi ilgai vartojant pasireiškia šalutinis poveikis, oraliai ar parenteraliai jie turėtų būti skiriami pacientams, kuriems reikia neatidėliotino gydymo, pvz tiems, kuriems nepadeda palaikomoji terapija ir paaštrėja simptomai. Aerozoliniai kortikosteroidai gali būti skiriami reguliariai. Ilgas inhaliacinių kortikosteroidų vartojimas efektyviai sumažina simptomus ir pagerina plaučių funkcijas. Sunkiais atvejais sumažina oraliai vartojamų kortikosteroidų poreikį. Skirtingai nei beta -stimuliuojantys vaistai ar teofilinas, inhaliaciniai kortikosteroidai sumažiną bronchų reaktyvumą. Dėl saugumo ir efektyvumo dabar skiriami daugeliui pacientų, kuriems reikia pastovaus gydymo. Gydymo kursas 10-12 sav. Tuomet vaistas nutraukiamas ir stebima ar reikia gydymo pratęsimo. Inhaliaciniai kortikosteroidai negydo. Net jei pacientas gydėsi daugiau nei 2 metus, nutraukus vaistų vartojimą astma pasikartoja po kelių savaičių. Skubus gydymas pradedamas nuo 1 dozės 30-60mg prednizono 1 kart per dieną arba intraveninės metylprednizolono injekcijos 1mg/kg kas 6 val. Pašalinus obstrukciją paros dozė sumažinama. Daugeliu atveju sisteminė kortikosteroidų terapija gali būti baigta po savaitės ar 10 dienų. Priklausomai nuo dozės kortikosteroidai slopina antinksčių veiklą. Kortikosteroidų sekrecija fiziologinėm sąlygom aktyviausia dienos metu, todėl preparatai skiriami anksti iš ryto. Naktinių priepuolių prevencijai skiriami popiet. Geriausias būdas išvengti sisteminių šalutinių reiškinių, tai aerozolinių kortikosteroidų naudojimas. Naudojami aerozoliniai kortikosteroidai yra tirpūs riebaluose ir beveik nepatenka į sisteminę kraujotaką, tai beclomethasonum, triamcinolonum, flunisolidum, fluticasonum, budesonidum, mometasonum. Astmos kontrolei naudojamas beclomethasonum (4 įpurškimai 2 k.per dieną) yra ekvivalentiškas prednizonui (10 - 15mg/dieną) vartojamo oraliai ir turi žymiai mažesnį sisteminį poveikį. Pereiti nuo geriamų kortikosteroidų prie inhaliacinių reikia pamažu, norint išvengti antinksčių nepakankamumo. Pacientams, kuriems nepaisant inhaliacinių kortikosteroidų reikia ir nepertraukiamo gydymo prednizonu, reikia didinti dozę. Nors didelės kortikosteroidų dozės gali sukelti antinksčių nepakankamumą, tačiau palyginus su geriamų kortikosteroidų sukeliamu sisteminiu toksiškumu akivaizdu, kad yra tikslinga pereiti prie inhaliacinės terapijos. Dėl inhaliacijos gali išsivystyti orofaringinė kandidiazė. Šios komplikacijos riziką galima sumažinti jei pacientas po kiekvienos inhaliacijos išsiskalautų gerklę. Gali atsirasti užkimimas dėl vietinio poveikio balso stygoms. Gali padidinti osteoporozės ir katarakto riziką vartojant ilgą laiką vaikams sulėtėja augimas, tačiau nėra visiškai aišku ar taip atsitinka dėl kortikosteroidų terapijos ar dėl pačios ligos. Leukotrienų inhibitoriai Leukotrienai yra sintezuojami iš arachidono rūgšties katalizuojant lipooksigenazei. Juos sintetina dauguma uždegiminių ląstelių esančių ir kvėpavimo takuose – eozinofilai, bazofilai, makrofagai ir kt. LTB4 yra stiprus neutrofilus pritraukiantis faktorius. LTC4 ir LTD4 sukelia daug efektų svarbių astmos genezėj – bronchokonstrikcija, padidina bronchų reaktyvumą, sukelia edemą ir gleivių hypersekreciją. Galimi 2 leukotrienų blokavimo keliai – lipooksigenazės inhibicija, tokiu būdų nutraukiant jų sintezę arba leukotrieno D4 susijungimo su receptoriumi audinyje-taikinyje inhibicija, tokiu būdu neleidžiant jam veikti. Vaistai – zileutonum - lipooksigenazės inhibicija, zafirlukastum, montelukast –LTD4 receptorių antagonistai. Jų poveikis simptomams, bronchų spindžiui ir reaktyvumui, uždegimui nėra toks žymus kaip kortikosteroidų, tačiau jie beveik tiek pat efektyvūs mažinant astmos paūmėjimus. Jų privalumas – tai galimybė gerti vaistus, nes ne visi pacientai gali naudotis inhaliatoriais. Montelukastum gali būti skiriamas vaikams nuo 6m. kai kurie pacientai labai gerai reaguoja į šiuos vaistus, tačiau dar neatlikta pakankamai tyrimų. Leukotrienai vaidina svarbią rolę aspirino sukeltoj astmoj. Jau seniai pastebėta, kad 5-10% astmatikų yra labai jautrūs aspirinui, todėl net maža dozė sukelia stiprią bronchokonstrikciją ir sisteminius histamino sukeltus simptomus-paraudimą, abdominalinius spazmus ir kt. Kadangi aspirinui ar jo metabolitams nėra alerginės sensibilizacijos ir kadangi tokiu poveikiu pasižymi visi priešuždegiminiai vaistai, manoma, kad taip atsitinka dėl prostaglandinų sintetazės inhibicijos. Tuomet iš arachidono rūgšties sintezuojami ne prostaglandinai, o leukotrienai, dar labiau pabloginantys paciento būklę. Leukotrienų inhibitoriai sumažina nuo aspirino priklausomus astmos simptomus. Rečiausiai skiriamas zileutonum dėl dažno dozavimo (4kartai per dieną) ir toksinio poveikio kepenims. Receptorių antagonistų vartojimas yra sąlyginai saugus. Astmos gydymo būdai Sąlytis su antigenu Kiti vaistai naudojami astmos gydymui Anti – IgE monokloniniai kurie prailgina QT intervalą. Tai vaistų indukuotą aritmiją, todėl svarbi farmakologiškai. EKG panašiai į polimorfinę skilvelių tachikardiją. Torsada taip pat siejama su QT sindromu – tai paveldima aritmijos rūšis, yra nenormaliai ilgas QT intervalas dėl K ir Na kanalų molekulių mutacijų. Klasifikacija: Antiaritminiai vaistai klasifikuojami pagal tai kokie kanalų receptoriai yra veikiami. Pagal šią klasifikaciją skiriamos klasės, kurios žymimos romėniškais skaitmenimis (I – IV). I KLASĖ: VIETINIAI ANESTETIKAI Skirstomi į subklases pagal veikimo trukmę: IA (quinidinas) – prailgina veikimo potencialo trukmę IB (lidokainas) – sutrumpina veikimo potencialą kai kuriuose širdies audiniuose IC (flecainidum) – neturi jokios įtakos veikimo potencialo trukmei Veikimo mechanizmas: Kaip vietiniai anestetikai šios klasės vaistai sulėtina ar blokuoja impulsų plitimą (ypač depoliarizuotose ląstelėse) ir sulėtina ar panaikina nenormalius peismeikerius ten, kur šie procesai priklauso nuo Na kanalų. Na kanalus blokuojantys vaistai žymiai greičiau prisijungia prie receptorių kai kanalai yra atidaryti ar inaktyvuoti, nei po repoliarizacijos ar kai jie pilnai atsistatę po veikimo. Aritminiame audinyje jonų kanalai dažniau būna atidaryti ar inaktyvuoti nei normaliame audinyje, todėl antiaritminiai blokuoja šiuos kanalus greičiau ir efektyviau kai yra patologija, o sveiko audinio taip neveikia. Jie selektyviai slopina audinį, kuris dažnai depoliarizuojasi (pvz., tachikardijos atveju) ar yra reliatyviai depoliarizuotas ramybės periodu (hipoksijos atveju). IA klasės prototipas:quinidinum. Kiti vaistai – amiodaronum, procainamidum, disopyramidum. Jie veikia tiek prieširdžių, tiek skilvelių aritmijas. Blokuoja Na kanalus, todėl mažina laidumą prieširdžiuose, Purkinje skaidulose, skilvelių ląstelėse. Dėl sumažėjusio laidumo skilveliuose EKG stebimas pailgėjęs QRS laikas. Be to šie vaistai taip pat pailgina veikimo potencialo trukmę ir efektyvų refraktorinį periodą. Veikimo potencialų trukmės pailgėjimas padidina QT intervalą. Amiodaronum turi panašią įtaką Na srautui ir turi didžiausią efektą prailginant veikimo potencialą. Jis dar priskiriamas ir III klasės vaistams, nors jis blokuoja ir Na kanalus. IB klasės prototipas: lidocainum. Kiti mexiletinum, tocainidum ir kt. Lidocainum selektyviai veikia išemines ar depoliarizuotas Purkinje skaidulas ir skilvelių audinį, bet turi mažai įtakos prieširdžiams. Sumažina veikimo potencialo trukmę, lėtina Na kanalų atsistatymą iš inaktyvacijos. Nesutrumpina (ar net pailgina) efektyvų refrakterinį periodą. Mexiletinum, tocainidum turi panašų poveikį. Šios grupės vaistai neturi ar turi nedidelį poveikį kariominocitams, todėl nestebimi pakitimai EKG. Phenytoinum yra antimuskarinis, netikras anestetikas, tačiau kartais priskiriamas šiai klasei, nes atstato digitalio sukeltas aritmijas. Taip pat nėra žymių EKG pokyčių. IC klasės prototipas: flecainidum. Kiti – encainidum, moricizimum, propafenonum. Neturi įtakos skilvelių veikimo potencialo trukmei ar QT intervalui, tačiau stipriai slopina Na srautą, todėl sumažina laidumą prieširdžiuose ir skilveliuose, EKG padidėja QRS trukmė. Bretylium padidina veikimo potencialą tik išeminėse ląstelėse. PER intervalas gali sumažėti dėl antimuskarinių vaistų ar padidėti dėl kanalų blokavimo Lidokainas, meksiletinas sumažina laidumą išeminėse, depoliarizuotose skilvelio ląst Klinikinis panaudojimas ir toksiškumas: IA klasės vaistai: quinidinum yra naudojamas visų tipų aritmijų gydimui, ypač chroniškų. Yra efektyvūs tiek prieširdžių, tiek skilvelių aritmijose. Procainamidum, disopyramidum vartojimas yra panašus. Procainamidum vartojamas ūmaus miokardo infarkto atveju. Quinidinum sukelia galvos svaigimą, tinitą, kardialinę depresija, virškinimo trakto sutrikimai, alergines reakcijas (trombocito penija purpurą), sumažina digoxinum klirensą todėl padidėja serumo glikozidų koncentracija iki pavojingo lygio. Procainamidum sukelia hipotenziją ypač naudojamas parenteraliai, ir sindromą panašų į lupus erythematosus. Disopyramidum pasižymi antimuskarinių poveikiu ir gali iššaukti širdies nepakankamumą. visi IA klasės vaistai gali sukelti naujas aritmijas. Torsade de pointes dažniausiai sukeliama quinidinum ir kitų vaistų kurie prailgina veikimo potencialo trukmė (išskyrus amiodaronum). Hiperkalemija dar labiau pasunkina IA klasės vaistų toksiškumą perdozavimas gydomas natrio laktatu ir simpatomimetikų supresija. IB klasės vaistai: lidocainum yra naudojamas esant ūmiai skilvelių aritmijai, ypač esant išemijai. Prieširdžių aritmijos neveikia, nebent ji būtų sukelta digitalis. Mexiletinum, tocainidum turi panašų poveikį, vartojama oraliai. Lidocainum yra dažniausiai leidžiamas į veną, bet galima leisti ir į raumenys. Jis niekada nevartojamas oraliai, nes sukelia stiprų pirminį efektą, o jo metabolitai yra kardiotoksiški. Lidocainum, mexiletinum, tocainidum retai sukelia tipišką vietiniam anestetikam budingą toksiškumą (pvz. cns stimuliavimas, konvulsijos); kardiovaskulinę depresiją ir alergiją (dažniausiai paprastas bėrimas, bet gali būti ir anafilaksija). Tocainidum gali sukelti agranuliocitozę. Šie vaistai taip pat gali sukelti aritmijas, tačiau tokie atvejai yra retesni nei vartojant IA klasės vaistus. Hiperkalemija padidina kardiotoksiškumą. IC klasės vaistai: flecainidum yra efektyvus tiek prieširdžių, tiek skilvelių aritmijose, tačiau jis pagrinde yra vartojamas refrakterinėms skilvelių tachikardijoms kurios gali baigtis skilvelių virpėjimu ir sukelti staigią mirtį. Flecainidum ir jam giminingi vaistai dažniau nei kiti vaistai sukelia aritmijas, jas dar labiau pasunkina. Buvo atliekami išsamūs šių vaistų poveikio tyrimai pacientams po miokardo infarkto. Pasirodo, kad vartojant IC klasės vaistus mirtingumas yra didesnis nei vartojant placebo. Dėl to šie vaistai nevartojami aritmijų gydymui, kurios nepasidavė kitų vaistų įtakai. Taip pat sukeliamas vietiniams anestetikams būdingas cns toksiškumas. Hiperkalemija padidina šių vaistų kardiotoksiškumą. Amiodaronum – efektyvus gydant daugelį aritmijų tipų ir laikomas pačiu efektyviausiu iš visų antiaritminių vaistų. Jis turi platų veikimo spektrą – blokuoja Na, K, Ca kanalus ir beta vartojant per os preparatas. Efektas sukeliamas dėka K+ kanalų atidarymo lygiųjų raumenų membranose. Plečia tik arterioles. Farmakokinetika: Gerai rezorbuojasi, metabolizuojasi kepenyse. Nesurištas su baltymais. T1/2-4val. Naudojamas kartu su beta blokatoriais. Toksiškumas: Tachikardija, stenokardija, galvos skausmai, prakaitavimas. 3. Nitroprusid Na+ Aktyvus vazodilatatorius, vartojamas parenteraliai ypač sunkios formos gydymui. Plečia ir arterioles ir venas !!! Farmaketika: Metabolizuojamas eritrocituose ir išskiria cianidą, kuris paverčiamas tiocianatu, kuris išskiriamas per inkstus. Greitai mažina kraujospūdį, efektas baigiasi po 1-10 min. Toksiškumas: Cianido kaupimasis, kuris sukelia metabolinę acedozę  aritmija status letalis. 4. Dizoksidas Ilgai veikiantis vazodilatatorius. Atidaro K+ kanalus ir stabilizuoja membranos potencialą. Farmakokinetika: Aktyviai sujungiamas su kraujo plazmos baltymais, dalinai metabolizuojamas, dalinai ekskretuojamas. T 1/2 - 24 val. Toksiškumas: Didelė hipertenzija, slopina insulino išskyrimą, slopiną Na+ ir vandens išskyrimą. IV. Ca 2+ kanalų blokatoriai (pvz verapamilis, dialtiazenas, amlodipinas, felodipinas) Plečia periferines arterijas ir mažina kraujospūdį. Kai kurių preparatų veikimas neaiškus, randasi eksperimentinėje stadijoje, daugiau veikia širdį ir mažina širdies kraujo išmetimą. V. Angiotenzino inhibitoriai Reninas išskiriamas kai sumažėja kraujospūdis. Reninas veikai savo substratą, 2 - globuliną ir susidaro angiotenzinas I, kuris konveruojasi plaučiuose į angiotenzą II, kuris antikščiuose verčiamas III. Angeotenzinas II - sutraukia kraujagysles ir sulaiko Na+ organizme. Angeotenzinas II, III - stimuliuoja aldosterono išskyrimą. Seralozinas - angiotenzino II analogas ir jo receptorių antagonistas. Jis blokuoja angiotenzino II presinį veikimą ir didiną aldosterono išskyrimą. AKF inhibitoriai Kaptoprilas - slopina šio faktoriaus veikimą ir inaktyvina bradikininą, todėl yra aktyvus vazodilatatorius. Enaloprilas naudojamas intraveniškai ir kai reikalinga skubi pagalba, veikimas panašus į kaptoprilą. Farmakokinetika: Šie inhibitoriai mažina kraujospūdį, mažindami kraujagyslių periferinį pasipriešinimą. Jie labai naudingi kai yra didelis renino aktyvumas plazmoje. Greit rezorbuojasi. Metabolizuojamas kepenyse. Didesnė dalis ekskretuojama su šlapimu. T1/2 - 3 val. Max efektas - 3-4 val. Toksiškumas: Hipotenzija, inkstų nepakankamumas, hiperkalemija Kontraindikuojamas gimdymo metu, anurijos metu, anurijos inkstų nepakankamumo atvejais. Preparatai hipertoninę krizę gydyti: Na nitroprusidas - vėmimas, didėja tiocianatų konc., inkstų nepakankamumas. Diazoksidas - tachikardija, vėmimas, odos paraudimas. Furosemidas - klausos sutrikimai. Klofelinas - kolapsas, bradikardija. 78.Vazodilatatoriai, klasifikacija (veikiantys periferinę kraujotaka ir esant lėtiniams kr sutrikimams - hipertenzija, širdies krjt nepakankamumas, išeminė širdies liga). Vazodilatatoriai ir stenokardiją gydantys preparatai: Klasifikacija: Nitratai/Nitritai: amilnitritas, nitroglicerinas, mononitrato izosorbitas, dinitrato izosorbitas. Ca2+ kanalų blokatoriai: amplodipinas, bepridilas, phelodipinas, niphedipinas, nikardipinas, verapamilas  blokatoriai gydant stenokardiją: atenolololas, methoprololas, propranololas, nadololas I. NITRATAI/NITRITAI A. Farmokokinetika Nitroglicerinas ir dinitrato izosorbitas naudojami per os. Jų bioprienamumas labai mažas - 10-20. Vartuojant po liužuviu išvengiam pirmą praejimo efektą (per kepenis). Šie preparatai greitai patenka į kraujo plazmą (per keletą minučių). Kai reikia ilgai veikiančio efekto šie preparatai naudojami parinteraliai. Amilnitritas irgi lengvai patenka į kraujo palzmą ir nepraeina per kepenis nes js priklauklauso dujoms. T 1/2 (eliminacijos pusperiodis) sudaro 2-8 minutes. Bet metabolitai organizme išlieka apie 3 val. Šie metabolitai turi vazodeletacines savybes. Ekskretuojami inkstais gliukoronidų pavydalu. B. Veikimo mechanizmas Nitroglicerinas denitruojant pavirsta NO - stiprus vazodiletatorius. NO veikia guanilatciklazę, kuri aktyvina cGMP - lygiųjų raumenų atsipalaidavimo pirmas etapas. Be to NO aktyvina fermentus trombocituose ir slopina jų agregaciją. Nitrito jonas reaguoja su Hb (kuris turi Fe 3+ ) ir sudaro metHb (kuris turi Fe 2+ )  audinių hipoksija, mirtis. C. Toksiškumas. Ortostatinė hipotenzija Tachikardija Galvos skausmai (kontraindikuojami žmonėms su padidintu intrakralianiniu spaudimu) koncerogeninis veikimas: gali sukelti stemplės,skrandžio vėžį. Nitrozaminai rasti net cigarečių dūmuose.toleravmas:pastoviai vartojant nitratus, galima sukelti net tachifilaksija. D.Klinika. Vaistai naudojami stenokardijai gydyti. "+" efektas: mažina širdies skilvelių turį  mažina arterinį kraujospūdį  mažina miokardo O2 poreikį mažina kraujo išvarimo iš širdies laiką  plečia koronalins arterijas  mažina koronalinių arterijų spazmus didina kolateralinę kraujotaką  gerina ischeminio miokardo perfuziją " - " efektas: reflektorinė tachikardija  mažinamas diastolinis reflektoriškai didina susitraukimo jėgą  perfuzijos laikas II. Ca2+ kanalų blokatoriai A. Farmakokinetika Aktyviai vartojamas į vidų. Charakterizuojamas aiškiu pirmo praejimo efektu (per kepenis). Susiriša su kraujo plazmos baltymais. aktyviai metabolizuojasi. T 1/2 - 6 val (verapamilas). B. Veikimo Mechanizmas Ca2+ kanalai skistomi į , T, N tipus  kanalai randami širdyje ir lyg. raumenyse ir turi keletą veisto receptorius. Preparatai veikia iš vid.membranos pusės ir susiriša efektyviai su depolirizuojančiai membranos kanalais  kičiasi kanalo funkcija, todėl mažinamas transmembraninė Ca2+ srovė  didėja lyg. raumenų atsipalaidavimas ir mažėja širdies susitraukimai. T, N kalai randami liaukose ir neuronuose. Šitie kalai mažiau jautrūs šiteims preparatams, todėl šitie organai mažiau jautrūs šiems preparatams. C. Efektas Organamas Šitie praparatai daugiau efektyvūs širdies ir lyg. raumenims bet ne skeleto raumenims. Nimodipinas mažina arachnoidalinio kraujavimo pasekmę. Kia kurie streptokinazės. Efektai. Kraujo krešėjimas. Streptokinazė, kaip ir tripsinas, injekuoti į veną, suaktyvina profibrinoliziną, kuris virsta fibrinolizinu, skaldo fibriną ir mažina kraujo krešėjimą. Poveikis fibrinui pasireiškia lėčiau negu vartojant fibrinoliziną. Streptokinazė sugeba prasiskverbti į trombo vidų ir čia suaktyvinti fibrinolizės procesą. Gerai veikia šviežius trombus (pirmas 4-5 paras). Vartojimas. Streptokinazės preparatai vartojami tromboembolinėms ligoms (venų ir arterijų trombozei, tromboflebitui, plaučių tromboembolijai ir kt.). Nepageidaujamas veikimas. Streptokinazė dažnai sensibilizuoja organizmą. Preparatas gali sukelti kraujavimą, dėl to, švirkščiant į veną, heparinas kartu nevartojamas. Fibrinolizę slopinantys vaistai. Antifibrinolizinai. Veikimo mechanizmas ir efektai. Šios grupės preparatai slopina fermentus, kuriems veikiant profibrinolizinas virsta fibrinolizinu. Jie slopina ir jau susidariusio fibrinolizino veikimą. Dėl to fibrino mažiau suskyla ir greičiau susidaro krešulys. Kadangi šie preparatai slopina fermentus, tai sumažėja ir bradikinino susidarymas bei kininų sistemos aktyvumas. Farmakokinetika. Vartojant per os, efektas pasireiškia per pirmas dvi valandas ir trunka iki 8 valandų. Švirkščiant į veną, efektas pasireiškia taip pat ir trunka iki 2-4 valandų. Antifibrinolizinai išsiskiria per 24-48 valandas pro inkstus su šlapimu daugiausia nepakitę ir 10-15% metabolitų pavidalu. Jeigu inkstų funkcija yra sutrikusi, preparatai išsiskiria lėčiau ir gali kumuliuotis. Vartojimas. Vartojami kraujavimui stabdyti, ypač jeigu yra suaktyvėjusi fibrinolizė (po chirurginių operacijų, sergant kraujo ligomis, kepenų ciroze) arba kininų susidarymas (ūminė alergija, acidozė, hipoksija). Napageidaujamas veikimas ir kontraindikacijos. Preparatai mažai toksiški, jie gali alergizuoti organizmą, sukelti galvos svaigimą, pykinimą, vėmimą. Jeigu šios grupės preparatai švirkščiami į veną greitai, gali sumažėti kraujospūdis, sutrikti širdies ritmas. Jų negalima vartoti sergant tromboze bei esant polinkiui į ją, taip pat kai yra stipriau sutrikusi inkstų funkcija. 83. NATRIO, KALIO, KALCIO IR MAGNIO DRUSKOS Natris (Na): Natrio chloridas Veikimo mechanizmas ir efektai. Natrio chlorido hipertoninis tirpalas (2-10%) vietiškai dirgina ir veikia silpnai antimikrobiškai, dėl to apvalo ir dezinfekuoja žaizdas. Įkvėpus jo į kvėpavimo takus, sudirginamos liaukos, dėl to daugiau išsiskiria sekreto ir lengviau atsikosti. Vartojant hipertoninį natrio chlorido tirpalą klizmomis, sukeliamas laisvinamasis efektas, nes padidinamas osmosinis žarnų tūrinio slėgis. Sušvirkštas į vena, natrio chlorido tirpalas veikia kaip osmosinis diuretikas. Izotoninis natrio chlorido tirpalas (0,9%) švirkščiamas į veną natrio ir organizmo skysčių kiekiui papildyti. Farmakokinetika. Per parą su maistu į organizmą patenka apie 10g natrio chlorido ir toks pat jo kiekis išsiskiria. Daugiausia natrio išsiskiria su šlapimu, šiek tiek su liaukų sekretu ir išmatomis. Per parą pro inkstų glomerulus prateka apie 1800 litrų kraujo. Natris kartu su kitomis kraujo sudėtinėmis dalimis išfiltruojamas į pirminį šlapimą. Apie 99% filtrato kartu su elektrolitais reabsorbuojamas atgal į organizmą inkstų kanalėliuose, todėl šlapimo išskiria tik apie 1-1,5 litro. Daugiau filtrato reabsorbuojama proksimaliniuose kanalėliuose. Čia natris aktyviai reabsorbuojamas. Vanduo kartu su natriu ir kitais elektrolitais grįžta į organizmą difuziškai pagal osmosinį gradientą, nes kanalėlių sienelės jį praleidžia. Kylančioje Henlės kilpos dalyje natris reabsorbuojamas aktyviai ir pasyviai su chloru. Distaliniuose kanalėliuose reabsorbuojama dar apie 10% filtrato. Veikiant aldosteronui, natris reabsorbuojamas, o kalis - sekretuojamas į kanalėlių spindį. Kanalėlių sienelės vandens pasyviai nepraleidžia. Jis gali reabsorbuotis tik veikiant antidiuretiniam hormonui. Vartojimas. Hipertoninis natrio chlorido tirpalas vartojamas kompresams dėti ant infekuotų žaizdų, gerklei skalauti ir inhaliuojamas atsikosėjimui palengvinti. Izotoninis natrio chlorido tirpalas žaizdoms plauti, kaip tirpiklis įvairiems preparatams ir hiponatremijai bei Adisono ligai gydyti. Izotoninio natrio chlorido tirpalo galima sušvirkšti į veną atstatant skysčių ir druskų balansą, bet šiuo atveju jis veikia trumpai, nes natris greitai išfiltruojamas glomeruluose į pirminį šlapimą ir terapinis efektas būna silpnas. Nepageidaujamas veikimas ir kontraindikacijos . Hipertoninis natrio chlorido tirpalas vietiškai dirgina. Sušvirkštas į paodį ir raumenis, gali sukelti audinių nekrozę. Perdozavus natrio chlorido tirpalo išsivysto hiperatnemijos simptomai. Tokiu atveju būtina sušvirkšti diuretikų. Natrio chlorido negalima vartoti esant pažeistai inkstų funkcijai ir hiperatnemijai. Kalis (K) Veikimo mechanizmas. Kalio preparato veikimas ir efektai priklauso nuo kalio koncentracijos organizme. Efektai. Širdis. Kalis tiesiogiai veikia širdies raumens ir nervinio impulso laidžiosios sistemos ląstelių funkciją. Poveikis miokardui ir laidžiai sistemai priklauso nuo kalio koncentracijos kraujyje ir ląstelėje. Vartojant kalio preparatus hipokalihistijos atveju, kalis patenka į ląsteles ir padidina ramybės potencialą bei veikimo potencialo amplitudę, sutrumpina greitosios depoliarizacijos bei repoliarizacijos trukmę ir pailgina spontaninę diastolinę depoliarizaciją. Dėl to slopinamas širdies automatizmas ir gerėja nervinio impulso plitimas laidžiąja sistema. Kiti efektai. Kalis padeda palaikyti normalų griaučių skersaruožių raumenų ląstelių dirglumą, pagerina raumens susitraukimą, sergant miastenija ir distrofija, reikalingas nerviniui impulsui plisti į įnervuojamus organus. Farmakokinetika. Vartojami per os, kalio preparatai rezorbuojasi greitai ir gerai, tačiau taip pat išfiltruojami inkstuose į pirminį šlapimą. Proksimaliniuose kanalėliuose visas kalis aktyviai reabsorbuojamas į organizmą, o distaliniuose ir surenkamuosiuose – sekretuojamas į kanalėlių spindį ir išsiskiria su šlapimu Vartojimas. Kalio preparatais gydoma hipokalemija, aritmija, atsiradusi dėl elektrolitų disbalanso; be to jie vartojami hipokalemijos profilaktikai kartu su širdį veikiančiais glikozidais, diuretikais ir kortikosteroidais. savaičių. Alopurinolis gali būti naudojamas ir po chemoterapijos, kai dėl didelio suirusių ląstelių skaičiaus padaugėja purinų, skylančių į šlapimo rūgštį. Toksiškumas: Alopurinolis gali sukelti ūmų artrito priepuolį vartojimo pradžioje. Gali būti virškinimo trakto veiklos sutrikimai, retai – periferinis neuritas ir vaskulitas. Alopurinolis inhibuoja nuo ksantinoksidazės priklausomų vaistų (merkaptopurinas, azatioprinas) metabolizmą ir šalinimą! 87. Hiperlipidemijų gydymui vartojami vaistai. Beveik visi žmogaus kraujo plazmos lipidai transportuojami komplekse su baltymais. Neskaitant RR, kurios parnešamos albuminais, visi kiti lipidai pernešami spec.makromolekuliniuose kompleksuose - lipoproteinuose: - chilomikronai - labai mažo tankio lipoproteinai(LMTL) - mažo tankio lipoproteinai(MTL) - didelio tankio lipoproteinai(DTL) Hiperlipoproteidemijos - metabolizmo sutrikimas, kai didėja lipoproteinų kiekis kraujo plazmoje. Hiperlipemijos terminą vartojame, kai kalba eina apie TAG padidėjimą kraujo plazmoje. Hiperlipidemijos sąvoka priskiriama abiems būklėms. Dvi pagrindinės hiperlipidemijos pasekmės: -ūmus pankreatitas(atsiranda, esant ryškiai hiperlipemijai) –aterosklerozė Niacinas(nikotino rūgštis) Farmakokinetika. Niacinas - vandenyje tirpstantis vitaminas. Organizme virsta aminu, kuris įeina į NAD+ sudėtį. Išskiriamas nepakitęs su šlapimu niacinamido pavidalu, N-metil-2-piridono-3-karpboksamido pavidalu. Veikimo mechanizmas. Pagrindinis mechanizmas - LMTL sintezė slopinimas, kuris savo ruožtu mažina MTL produkciją. Mažina cholesterolio sintezę, kas sukelia MTL patekimą į kepenis, kad palaikyti tulž.rūgšt. sintezę. Didina DTL katabolizmo greitį. Mažina fibrinogeno kiekį kraujyje, kas sukelia aterogenezę ir trombogenezę. Niacinas yra stiprus riebalinio audinio viduląstelinės lipazės sistemos inhibitorius, dėl LMTL sumažėjimo. Klinika Kartu su dervomis stiprus kompensatorinis simpatinis širdies aktyvinimas. Dėl to mažos ir vidutinės tiesioginio veikimo Cholinomimetikų injekcijos sukelia tachikardiją. Kitas matomas cholinomimetinių vaistų poveikis (bet nematomas stimuliuojant parasimpatinius nervus) yra termoreguliacinis prakaitavimas; tai simpatinis cholinerginis efektas. 2. Nikotininės ganglijų stimuliacijos poveikis audiniams ir organams priklauso nuo autonominės atitinkamo organo įnervacijos. Kraujagyslių įnervacija pagrindinai yra simpatinė: todėl nikotino receptorių aktyvacija sukelia vazokonstrikciją dėl simpatinių postganglinių skaidulų aktyvinimo. Žarnyne dominuoja parasimpatinė įnervacija. Nikotininiai vaistai padidina motorinį aktyvumą ir sekreciją, dėl padidėjusių parasimpatinių postganglinių neuronų aktyvumo. Nikotininė neuromuskulinės plokštelės aktyvaciją sukelia atitinkamų raumenų trūkčiojimą ir spazmus. Pailgėjusi aktyvacija sukelia paralyžių, kuris yra ypač pavojingas susiduriant su nikotino turinčiais ir organofosfatiniai insekticidais. Klinikinis panaudojimas: Klinikinės indikacijos remiasi didesniu cholinerginiu aktyvumu.Tiesioginio veikimo nikotininiai agonistai neturi klinikinio pritaikymo, išskyrus skeleto raumenų paralyžiui sukelti. Toxiškumas: Perdozavimo efektą galima nuspėt iš bendro acetilcholino farmakologinio poveikio. 1. Muskarininis: CNS stimuliacija (nedažna), miozė, akomodacinis spazmas, bronchokonstrikcija, padidėjęs virškinimo ir urogenitalinio trakto raumenų aktyvumas, padidėjęs sekrecinis aktyvumas (|prakaito liaukų, kvėpavimo takų, virškinimo trakto), vazodilatacija, praeinanti bradikardija, lydima refleksinės tachkardijos, jei vaistas skiriamas intraveniškai 2. Nikotinis: CNS stimuliacija (įskaitant traukulius), ganglinė stimuliacija, neuroraumeninės plokštelės depoliarizacija, vedanti prie raumenų traukuliukų ir paralyžiaus. Efektai, sukeliami dirginant autonominius nervus 42. Netiesioginio veikimo cholinomimetikai(anticholinesterazinės medžiagos) Klasifikacija ir prototipai. Pagal cheminę prigimtį: Karbamidinės rūgšties esteriai(karbamatai). Protot.- Neostigminum. 1. Organofosfatai. Protot.- Echothiophatum. 2. Paprasti alkoholiai, turintys ketvirtinį azotą. Protot.- Edrophonium. Veikimo mechanizmas. Ir karbamatai, ir organofosfatiniai inhibitoriai susijungia su cholinesteraze(ChE) ir patiria greitą hidrolizę. Yra atpalaiduojama alkoholinė molekulės dalis. Rūgštinė molekulės (karbamato ar fosfato jonai) dalis atpalaiduojama žymiai lėčiau; taip apsisaugoma nuo Ach prijungimo ir hidrolizės. 1. Karbamatai: hidrolizuojami ir karbamato liekana atpalaiduojama, veikiant ChE, per 2-8 val. 2. Organofosfatai: tai ilgai veikiantys vaistai – suformuoja ypatingai patvarų fosfatinį kompleksą su fermentu: po pradinės hidrolizės, fosforo rūgšties atpalaidavimas trunka nuo dienų iki savaičių.. Farmakokinetika. Ketvirtinių karbamatų absorbcija per junginę, odą, plaučius yra bloga; skiriant per os reikalingos žymiai didesnės dozės nei skiriant parenteraliai. Physostigminum, priešingai, yra gerai absorbuojamas iš visų paskyrimo vietų ir gali būti vietiškai panaudojamas akyje. Jis patenka į CNS ir yra labiau toxiškas negu labiau poliniai ketvirtiniai karbamatai. Poveikio trukmė priklauso nuo fermento-inhibitoriaus omplekso stabilumo. Organofosfatai gerai absorb.per odą, žarnyną, junginę > pavojingi žmogui ir efektyvūs kaip insekticidai. Visi organofoffatai, išskyrus Echothiophatum, pasiskirsto po visą organizmą, įskaitant ir CNS. Poveikis. Inhibuodami ChE, netiesiogiai veikiantys agonistai sustiprina endogeninio Ach veikimą, t.y. sukelia Ach konc.padidėjimą ir paailgina gyvavimo pusperiodį sinapsėse, kur Ach yra išskiiriamas fiziologiškai. Todėl neties.agonistai turi muskarininį ar nikotininį poveikį, priklausomai nuo veikiamos org. sistemos. ChE inhibitoriai nepasižymi pastebimu veikimu neįnervuojamose vietose, kur Ach normaliai nėra išskiriamas(pvz., endotelio ląst.). Klinikinis panaudojimas. Netiesioginiai agonistai vartojami ir dėl savo muskarininio, ir dėl nikotininio poveikio. Indikacijos yra numanomos pagal tai, kokiems organams ir ligoms yra naudingas cholinerginio aktyvumo padidėjimas. Karbamatai (Neostigminum, Physostigminum,Ambenonium, Pyridostigminum) yara žymiai dažniau vartojami terapijoje nei organofosfatai. Kai kurie karbamatai (pvz., Carbaryl) vartojaim žemės ūky kaip insekticidai. Organofosfatai. Medicinoje vartojami 3: Echothiopatum (antiglaukominis vaistas), Malathion (scabicidas) ir Metrifonate (antihelmintinis). Specifinis Edrophonium vartojimas yra Myastenijos atveju ir diferencijuojant myasteninę krizę nuo cholinerginės krizės sergantiems pacientams: kadangi cholinerginė krizė gali sukelti raumenų silpnumą panašų kaip ir myasrteninės krizė atveju, šias dvi būkles gali būt sudėtinga atskirti > trumpai veikainčio cholinomimetiko kaip Edrophonium paskyrimas pagerins raumenų jėgą bet pablogins choinerginę krizę. Toksiškumas. Be kolinikinio vartojimo, kai kurie netiesioginiai agonistai yra svarbūs kliniškai dėl pasitaikančios ekspozicijo toxinėmis pesticidų dozėmis. Labiausiai toksiši iš šių vaistų (pvz., Parathion) greitai sukelia mirtį, jei ekspozicija nėra greitai nustatoma ir nesiimama gydymo. Pirmo pasirinkimo gydymas yra atropinu , bet jis neefektyvus nikotininiams toksiniams reiškiniams. Po prisijungimo prie ChE, dauguma organofosfatų gali būti pašalinti nuo fermento panaudojus regeneratorius kaip Pralidoxime, ir ta gali pašalinti nikotininius simptomus. Tačiau jei leidžiama fermento-inhibitoriaus jungčiai ir toliau būti, vyksta senėjimas (tolesni cheminiai pokyčiai)ir regeneratoriai toliau jau nebegalipašalinti inhibitoriaus. Dėl savo toxiškumo organofosfatai yra plačiai vartojami žemės ūkyje kaip insekticidai ir antihelmintiniai preparatai ( Malathion, Parathion). Kai kurie jų, pvz. Malathion, yra santykinai saugūs žmonėms, nes jie yra greitai metabolizuojami žinduolių organizme į neaktyvius produktus; bet Brimonidinum. 3. Bronchai: viena svarbiausių simpatomimetikų indikacijų – bronchinė astma. β agonistai, yapč β2 selektyvūs, yra pasirinkimo vaistai ūmios astminės bronchokonstrikcijos gydymui. Trumpo veikimo β2-selektyvūs agonistai (Terbutalinum, Albuterolum, Metaproterenolum) nėra rekomenduojami profilaktikai, bet jie yra saugūs ir efektyvūs bei gali gelbėti gyvybę gydant bronchospazmą. Kur kas ilgiau veikiąs β2-selekt. agonistas – Salmeterolum – yra rekomenduojamas profilaktikai (bet ne ūmių simptomų gydymui). 4. Kardiovaskulinės indikacijos: būklėms, kai reikalingas didesnis kraujo pritekėjimas: ūmaus širdies nepakankamumo ir kai kurių šokų atveju reikia padidinti širdies sistolinį tūrį ir kraujo pritekėjima į kai kuriuos audinius. β1 agonistai gali būti naudingi šitoje situacijoje, nes jie didina širdies kontraktiliškumą ir sumažina pokrūvį(mažindami pasipriešinimą skilvelio išmetamam kraujui per dalinį β2 poveikį). a) būklėms, kai reikia sumažint kraujo pritekėjimą arba padidinti kraujospūdį: α1 agonistai yra naudingi kai vazokonstrikcija yra tinkama –> vietinis hemostatinis ir priplūdimą mažinantis poveikis, taip pat spinalinio šoko atveju, kai laikinas kraujospūdžio palaikymas gali padėti išlaikyti smegenų, širdies ir inkstų perfuziją. Iš kitos pusės, šokinė būklė dėl septisemijos ar miokardo infarkto vazokonstriktorių paprastai yra pabloginama, kadangi yra padidinamas pokrūvis ir dažnai sumažėja audinių perfuzija. a) α agonistai dažnai yra maišomi su vietiniais anestetikais, siekiant sumažinti anestetiko pasišalinimą iš injekcijos vietos į cirkuliaciją. Chroninė ortostatinė hipotenzija dėl neadekvtaus simpatinio tonuso gali būti gydoma naujesniu α2 agonistu. 10. Urogenitalinė sistema: β2 agonistai (Ritrodinum, Terbutalinum) yra vartojami priešlaikino gimdymo bokavimui, tačiau širdį stimuliuojantis poveikis gali būti pavojingas motinai ir vaisiui. NSAID’s, kalcio kanalų blokatoriai, ir magnis taip pat vartojami, esant šiai indikacijai. Ilgo veikimo simpatomimetikai, kaip Ephedrinum, karais vartojami šlapimo sulaikymui pagerinti vaikams, kuriems yra enurezė(šlapimo nelaikymas) ir senesniems asmenims. Poveikis gaunamas per α rec., eančius šl. pūslės trikampyje ir prostatos lyg. raumenyse. Toksiškumas. * Katecholaminų: Dėl menko patekimo į CNS, jie yra mažo CNS toksiškumo, kai vartojami sistemiškai. Periferijoje jų šalutiniai reiškiniai yra jų farmakologinių α ar β efektų kstencijos(tęsinys, prailginimas): perdidelė vazokonstrikcija, širdies aritmijos, MI, plaučių edema ar hemoragija. * Kitų simpatomimetikų: periferijoje veikiančių šalutiniai reiškiniai yra numanomi, priklauomai nuo to, kokius rec. jie aktyvuoja. Ir taip: α1 agonistai sukelia hipertenziją ir β1 ag. –sinusinę tachikardiją ir sunkias aritmijas. β2 agon. sukelia skeleto raum. tremorą. Svarbu, kad nė vienas šių vaistų nėra idealiai selektyvus: didelėmis dozėmis β1 selektyvūs pasižymi β2 aktyvumu ir atvirkščiai. Kai kurie tiesioginio veikimo adrenomimetikai: Epinephrinum – vienas pagrindinių ktecholaminų, pagr. vieta – antinksčiai (sintezė ir kaupimas). Aktyvuoja ir α, ir β rec. * didina sistolinį kraujospūdį ( teigiamas ino- ir chronotropinis efektai, pagr. veikiant į širdies β1 rec. + daugelio krjg. vazokonstrikcija per α rec. * mažina diastolinį kraujospūdį (per β2 rec. plečia kai kurias krjg., pvz., skeleto raum., krenta bendras perif. pasipriešinimas) * padidėja cukraus konc. kraujy (per β2), sumažėja insulino išskyrimas (per α2); * padidėja TAG ir laisvų rieb. rūgščių konc. * Panaudojimas: bronchų spazmams šalinti anafilaksiniam šokui atviro kampo glaukomai su vietiniais anestetikais Šalutiniai reiškiniai: bronchų edema hemoragijos tremoras. Norepinephrinum turi panašų afinitetą β1 ir α rec., santykinai mažą – β2 rec -> didina periferinį pasipriešinimą ir sistolinį bei diastolinį spaudimą. Dėl barorecepcinių refleksų -> n.vagus-> nugalimas teig. chronotrop. NE poveikis, pulsas retėja; tačiau teig. inotropinis efektas išlieka. Naudojamas terapijoje, kai reikia padidinti spaudimą, bet žymiai geriau vartoti dopaminą, nes jis nesumažina inkstų kraujotakos. Isoproterenolum – stipriai veikiantis βrec. agonistas (α rec. veikia silpnai). Teig. chrono- ir inotropinis efektai; stiprus vazodilatatorius (β rec.). Todėl sistolinis spaudimas, diastolinis. Padidėja cukraus kiekis kraujyje (per β2), laisvų rieb.r. Anksčiau plačiai vartotas br.astmos gydymui ( dabar vartojami selektyvūs β2 agonistai). Phenilephrinum – sant. grynas α agonistas: didina perif. pasipriešinimą ir mažina venų talpą -> kraujospūdis (ir sistolinis, ir diastolinis) -> barorecepc.refleksai -> padidėja n. vagus tonusas -> sumažėja širdies dažnis. Kadangi tai ne katecholamin darinys, jo neinaktyvuoja COMT -> ilgesnė veikimo trukmė. Efektyvus midriatikas ir dekongestantas (mažina kraujo priplūdimą į gleivines). Gali būti vartojamas kraujospūdžiui padidinti. 49. Netiesioginio vekimo simpatomimetikai Jų veikimas priklauso nuo endogeninių katecholaminų išskyrimo ( didina mediatoriaus koncentraciją sinapsėje). Galimi 2 veikimo echanizmai: 1. Sukelia adrenerginio nervo galūnėlėje saugomų katecholaminų išskyrimą ( pvz., Amphetaminum, Tyraminum). 2. Inhibuoja atgalinį mediatoriaus grąžinimą į aksoplazmą ( pvz., Cocainum, tricikliai antidepresantai). MAO inhibavimas turi mažą tiesioginį efektą, bet padidina katecholaminų atsargas adrenerginių sinapsių pūslelėse -> padaro galimu netiesioginių adrenomimetikų veikimą. (1)Dauguma šių vaistų turi papildomą tiesioginį adrenomimetinį poveikį. Jie yra transportuojami per adrenerg. neurono membraną ir išstumia NE iš jo kaupimo vietos neurone. Papildomi simpatomimetiniai efektai pasireiškia veikiant vaistams, kaip Ephedrinum, kuris ne tik išlaisvina NE, bet ir tiesiogiai stimuliuoja adrenorec. (dėl tokio dvejopo veikimo Ephedrinum priskiriamas mišraus veikimo simpatomimetikams). Ephedrinum yra fenilizopropilaminas -> didelio biologinio prieinamumo ir ilgos veikimo trukmės . Veikdamas tiesiogiai, jis yra neselektyvus ir veikia kaip E. Pagrindinės indikacijos: nosies dekongestantas ir kraujospūdžio didintojas; šlapimo nelaikymas. Amphetaminum yra diskinezi­jas. Maprotilinas veikia silpnai sedaciškai, M-cholinolitinis efektas didesnis už triciklių. 3. SSRI: fluoksetinas, parokse­tinas, sertralinas. Fluoksetinas gerai rezorbuojasi, pikas po 48 val., slopina kai kuriuos fermentus, todėl galima vaistų sąveika. Fluoksetinas sukelia serotonininį sindromą – hipertermija, rigidiš­kumas, mioklonusas, greitai kintanti psichikos būklė. Naujesni vaistai (paroksetinas, sertralinas) nė kiek neefektyvesni, bet mažiaus toksiški. 4. MAO Inhibitoriai: hidrazidai (izokarboksazidas, negrįžtami inhibitoriai) ir nehidrazidai (tranilcipraminas, grįžtami inhibito­riai). Gerai rezorbuojasi, efektas išlieka iki 7 dienų. Jie blokuoja pagrindinį mediatorių suardymo kelią. Negrįžtami blokatoriai sukelia tiramino kaupimąsi. 5. Simpatomimetiniai stimuliato­riai: kai kada vartojami amfetami­nai, jų analogai – gali papildyti kitų vaistų efektą. Jie blokuoja aminų pompą. 57. Trankviliantai. SEDATYVIAI - HIPNOTIŠKAI VEIKIANČIOS MEDŽIAGOS Mažos migdomųjų dozės CNS veikia panašiai kaip ir trankviliantai, todėl kartais jungiami į bendrą sedatyviai - hipnotiškai veikiančių medžiagų grupę. Klasifikacija ir farmakokinetika: Sedatyviai - hipnotiškai veikiantys vaistai sudaro heterogenišką cheminių medžiagų grupę. Visi jie priklausomai nuo dozės sukelia CNS slopinimo efektą. Svarbiausi atstovai yra benzodiazepinai. Absorbcija ir pasiskirstymas organizme: dauguma šių vaistų yra tirpūs riebaluose, todėl gerai rezorbuojasi iš gastrointestinalinio trakto, lengvai patenka į smegenis. Vaistai, kurie yra labai tirpūs riebaluose pvz. tiopentalis greitai patenka į CNS, todėl gali būti naudojama anestezijai. Tačiau tiopentalio veikimas CNS yra ribotas, nes iš smegenų vaistas greitai patenka į kitus audinius. Metabolizmas ir ekskrecija: sedatyvūs hipnotiniai vaistai yra metabolizuojami ir jų ekskrecija vyksta tik per kepenis, dalyvaujant hepatiniams fermentams. Skirtingų vaistų metabolizmo greitis ir keliai skiriasi. Dauguma benzodiazepinų yra paverčiami aktyviais metabolitais su ilgu pusinės eliminacijos periodu. Kai kurie vaistai akumuliuojasi ir po kelių gali pasireikšti stiprus sedacinis poveikis. Stiprią sedaciją sukelia aktyvūs metabolitai. Lorazepamo metabolizmo kelias yra ekstrahepatinis, todėl nesusidaro aktyvūs metabolitai. Išskyrus fenobarbitalį, kuris pagrinde išskiriamas nepakitęs su šlapimu, barbituratai metabolizuojami oksidacijos būdu. Sedacinių hipnotinių vaistų poveikis cns gali trukti nuo kelių valandų (zaleplonas

Daugiau informacijos...

★ Klientai rekomenduoja

Šį rašto darbą rekomenduoja mūsų klientai. Ką tai reiškia?

Mūsų svetainėje pateikiama dešimtys tūkstančių skirtingų rašto darbų, kuriuos įkėlė daugybė moksleivių ir studentų su skirtingais gabumais. Būtent šis rašto darbas yra patikrintas specialistų ir rekomenduojamas kitų klientų, kurie po atsisiuntimo įvertino šį mokslo darbą teigiamai. Todėl galite būti tikri, kad šis pasirinkimas geriausias!