Vaistų chemijos pagrindai

2. Vaistų klasifikacija Klasifikacija pagal išdavimo tvarką: Nereceptiniai vaistai Receptiniai vaistai – turi atitikti nors vieną iš šių kriterijų: a.Vartojimas be gydytojo priežiūros gali sukelti tiesioginį ar netiesioginį pavojų sveikatai b. Skiriami gydytojo vartoti parenteriniu būdu c. Priskiriami vardiniai vaistai (pvz.homeopatiniai) d. Sudėtyje yra narkotinių ar psichotropinių medžiagų įrašytų į LR sveikatos apsaugos ministro tvirtinta narkotinių ir psichotropinių medžiagų sąrašą Pagal vaistinės medžiagos kilmę: 1.Gamtinės kilmės šaltinių vaistai: a. Mineralai b. Gyvūninės kilmės c. Augalinės kilmės 2. Sintezės būdu gauti vaistai 3. Fermentacijos proceso metu gauti vaistai (vitaminai, amino r) 4. Genų inžinerijos vaistai Pagal veikimo pobūdį: 1.Tiesiogiai veikiantys ligos sukėlėją (infekcijoms arba profilaktikai) 2. Kompensuojantys organizmo medžiagų trūkumą 3. Lengvinantys ligos simptomus (karščiavimą, nemigą) Tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos problemų klasifikacija TLK Priimta 1922 PSO Lietuvoje TLK X leidimas Ligos ir patologinės būklės suskirstytos į 17 skyrių ir kiekviena liga turi triženklį kodą. Ligos ir patologinės būklės sugrupuotos į grupes: Infekcinės ir užkrėčiamos Konstitucinės ir sisteminės ligos Lokalinės ligos Vystymosi ligos Traumos Klasifikacija pagal poveikio mechanizmą molekuliniame lygyje Vaistų grupės: a.Reguliuojantys fermentų aktyvumą b. Veikiantys ląstelių membranas c. Veikiantys mediatorius Trūkumai Gana sudėtinga Daug vaistų kurių veikimo mechanizmas nėra žinomas Klasifikacija pagal cheminę struktūra Pagrindiniai trūkumai 1.Toje pačioje cheminėje grupėje gali būti vaistai su skirtingu farmakologiniu aktyvumu pvz. Steroidai (hormonai, diuretikai, antibakteriniai agentai) Barbitūratai (fenobarbitalis) 2. Nėra labai naudinga gydytojo ar vaistininko darbe Privalumai: Naudinga praktiniam vaistininko darbe Klasifikacija pagal terapinį poveikį Analgetikai Antihipertenziniai Antibiotikai Priešvėžiniai Tt Ši klasifikacija panaši į TLK Anatominė terapinė vaistų klasifikacija (ATC) Apjungia į visumą anatomiją, terapiją ir chemines klasifikacijas Sukurta 1970 Norvegijoje Kasmet atnaujinama ir papildoma ATC klasifikacijos struktūra Vaistai grupuojami pagal 5 lygių sistemą: 1.Anatominė pagrindinė grupė 2. Terapinė – pogrupė 3. Farmakologinė pogrupė 4. Cheminė pogrupė 5. Cheminė substancija (ch.medžiaga) Kiekvienas vaistas turi penkiaženklį kodą pvz. 01BB02 I lygis anatominė pagrindinė grupė Vaistai suskirstyti į 14 pagr. Grupių: Žymima didžiąją raide, pvz. A-virškinimo traktą ir metabolizmą veikianti vaistų grupė, B-kraują ir kraujodarą veikiantys vaistai, C – širdies ir kraujagyslių sistema, N – nervų sistema II lygis – terapinė pogrupė Žymima dviem skaičiais pvz. Nervų sistemą veikiantys vaistai skirstomi: 01 – anestetikai, 02 – analgetikai, 03 – antiepilepsiniai 04 – antiparkinsoniniai 05 – psicholeptikai… III lygis – farmakologinė pogrupė Žymima didžiąją raide pvz. N01 anestetikai skirstomi: A – bendrieji, B – vietiniai IV lygis – cheminė pogrupė Žymima didžiąja raide Pvz. N01B vietiniai anestetikai skirstomi: A – amino benzoinės r esteriai B – amidai C – benzoinės r. Esteriai X- kiti vietiniai anestetikai V lygis – cheminė substancija Žymima dviem skaičiais – skaičius individualus kiekvienai vaistinei medžiagai pvz. 02 – lidokainas ATC klasifikacijos principai Tos pačios veikliosios medžiagos vaistai gali turėti tik vieną tą patį ATC kodą, jei išlieka tas pats vartojimo būdas ir pagrindinis terapinis poveikis, pvz: Kai vaistų sudėtis yra panaši Kai vaistinės medžiagos koncentracija yra panaši Ka ta pati farmacinė forma Tos pačios veikliosios med-iagos vaistai gali turėti daugiau ATC kadų, jeigu esant skirtingai veikliosios medžiagos konc. Vartojimo būdui, farmacinei mormai keičiasi jos pagrindinis terapinis poveikis Pvz. Lytiniai hormonai priklausomai nuo stiprumo ir farmacinės formos To paties vaisto ATC kodas skirtingose šalyse gali skirtis priklausomai nuo to kokiai indikacijai registruotas vaistas Vaistai, kurių keturi pirmieji ATC kodo lygiai tokie patys negali būti laikomi farmakoterapiniu požiūriu ekvivalentiškais (dėl veikliosios medžiagos ypatumų gali skirtis šių medžiagų terapinis efektyvumas, kontraindikacijos ir tt) Sudėtinių vaistų klasifikacija Vaistai pagal veikliosios medžiagos kiekį gali būti: Kurių sudėtyje yra viena veiklioji medžiaga Sudėtiniai vaistai Sudėtiniai vaistai grupuojami: Jeigu abi veikliosios medžiago spriklauso tam pačiam N ATC klasifikacijos lygiui, tuomet penktame ATC klasifikacijos lygyje įvedamas kodas 20 arba 30 pvz Jeigu abi veikliosios medžiagos nepriklauso tam pačiam N ATC klasifikacijos lygiui tuomet Tuomet V ATC klasifikacijoj yra įvedamas kodais 50 ir daugiau ATC klasifikacijos privalumai Galima keisti vaistus vieną kitu Pastovumas – pokyčiai tik minimalūs Naudojama ir veterinarinių bei augalų vaistų klasifikacinijai nauja ATC sistema taikoma pasaulinėje vaistų pramonėje DDD – vid.suaugusio žmogaus vaisto dienos dozė Anatominė klasifikacija Generuojama į tris skirtingus lygius Naudojama farmacijos pramonės rinkos statistikos tyrimams Nacionalinės vaistų klasifikacijos Gali skirtis nuo kitų šalių vaistų klasifikacijos normų Lietuvoje priimta ATC klasifikacija Lietuvoje vaistai papildomai grupuojami: Valstybės kompensuojami Valstybės nekompensuojami 3. Vaistų nomenklatūra Vaisto pavadinimas. Sirtinguose kūrimo etapuose vaistas gali turėti: • Šifras arba kodas • Cheminis pavadinimas • Tarptautinis ( bendrinis, generinis pavadinimas) • Sugalvotas pavadinimas • Vaisto pavadinimo sinonimai ŠIFRAS IR KODAS. • Pirmasis vaist. pavad., kuris suteikiamas vaistinei medžiagai, t.y. sintezės laboratorijoje • Šį pavad sugalvoja pats vaisto kūrėjas • Tikrasis pavad slepiamas dėl konkurencijos • Gyvuoja 5 – 6m CHEM PAVAD Suteikiamas vaistinei medž po įvairių tyrimų: • Ch sąveikos nustatymo TARPTAUTINIS (BENDRINIS) PAVADINIMAS • T.p. veikliosios medž vaistai skirt šalyse ir net t.p. šalyje gali turėti skirt sugalvotus pavadinimus ir kai kuriais atvejais skirt chem pavad • Pvz.: acetaminofenas, hidroksifenilacetamidas = paracetamolis. TARPTAUT PAVADINIMO BRUOŽAI • Suteikiamas veikliajai medž, aktyviai molekulės daliai (bazei) • Siūlo nacionalinė vaistų agentūra arba farmakopėjos komitetas • Tvirtina PSO • Tarptaut pavad nomeklatūra vadinama INN nomeklatūra (tarptautiniai bendriniai vardai) • Pirmą k priimta 1955m, taikoma vaistams. Nuo 1969m – tik veikliosioms medž • Vaisto sugalvotas pavadinimas būtinai turi skirtis nuo tarptautinio veikliosios medžiagos pavadinimo bent 3 raidėmis • Sugalvotame pavad gali būti kartu rinkodaros teisės turėtojo pavadinimas PAGRINDINIAI REIKALAVIMAI • Turi būti trumpas ir aiškus, lengvai tariamas • Nust bendrosios taisyklės, kaip turi būti naud priesagos, priešdėliai, pvz.: • cainum – viet anestetikų pavad (benzokainas) • lolum – β – adrenoblokatorių pavad (timololis) • erg – skalsių alkaloidų tarptaut pavad (dihidroergotaninas) • profenum – priešuždegiminiai vaistai • cillinum – antibiotikai • Bendrosios taisyklės, kaip turi būti naud raidės • vietoj th  t • vietoj ph  f • Tarptautiniai vaistų pavad NEPATENTUOJAMI, skirti atpažinti t.p. veikl m, bet skirt gamintojų vaistus. • Dabar yra > nei 8000pavadinimų (150 naujų pavad per metus) • Daugelyje informacinių leidinių RPP šalia sugalvoto nurodomas tarptaut vaist medž pavad, tačiau sugalvoto vaisto pavad nepakeičia • Moksl literatūroje džn naud tarptaut pavad. Vaistinių medž nomenklatūros: BAN – Britanijoje DCF – Prancūzijoje JAN – Japonijoje USAN – JAV SUGALVOTAS PAVAD PAGR BRUOŽAI: • Suteikiamas vaistiniam prep • Sugalvoja vaisto gamintojas • Yra individualus ir prikl tik nuo gamintojo • Gali būti užpatentuojamas ir tapti gamintojo nuosavybe REIKALAVIMAI • Turi skirtis nuo visų įregistruotų vaistų , kad jų nebūtų galima supainioti, pvz.: atspausdinus ar parašius ranka • Negali būti panašus į bendrinės kalbos žodžius • Nerekomenduojama naudoti tokių terminų kaip mite, forte, rapid, depot, retard, nes jhų reikšmę apibūdina stiprumas arba farmacinė forma • Turėtų sudaryti 1 žodis (idealus variantas) • Šalia negali būti arabiškų simbolių • Negali būti įžeidžiantis ar klaidinantis. • Fiksuoto derinio vaistų pavad turi aiškiai skirtis nuo vaisto, kurio sudėtyje yra t.p. veikl m, pavadinimo • Santrumpos būtinybė turi būti pagrįsta, pvz.: atskirti vartojimo būdus • Pavad negali turėti reklaminės reikšmės (žodžiai extra, super, plus, classic.neturėtų būti įtraukta ligų ar organų pavadinimai) • Provaistų pavad turi skirtis nuo vaisto, kurio sudėtyje yra t.p veikl medž, pavadinimo • Už sugalvotų pavad įteisinimą atsako VVKT • Sugalvotą pavad gali sudaryti bendrinis pavad kartu su rinkodaros teisės turėtojo prekiniu ženklu arba pavadinimu. • Jei rinkodaros teisės turėtojo prekinis ženklas arba pavad yra reklam pobūdžio, jo galima neįtraukti (citramonas liuks) PAVAD SINONIMAI IR KITI PAVADINIMAI Pagr faktorius vaistų pavad sinonimams atsirasti – vaisto populiarumas ir gamintojų sk. GENERINIAI VAISTAI Vaistas, kurio savybės panašios į rinkoje esančio referencinio (originalaus) vaisto savybes. Originalus - atlikti visi ikiklinikiniaiir klinikiniai tyrimai. Gener ir referenc vaisto panašumai: • Vart t.p dozėmis, t.p ligų gydymui • T.p saugumas ir efektyvumas • T.p veikl m ir jos kiekis Skirtumai: • Skirt pav, išvaizda (sp, forma) ir įpakavimas • Gali būti kitokios pagalb medž GENERINIO VAISTO VERTINIMO PRINCIPAI • Kadangi referenc vaistas yra rinkoje daugiau nei 10m, yra daug info, kurios iš naujo kurti nereikia. • Pagr tikslas – įrodyti, kad vaistas yra t.p saugus ir efektyvus kaip ir referenc vaistas. Džn bioekvivalentiškumo (BE) pakanka tam įrodyti. VAISTAI BIOEKVIVALENTIŠKI: • Jeigu farmaciškai ekvivalentiški arba alternatyvūs • Jei t.p vaistų bioprieinamumas, vart t.p dozę. • Jei t.p saugumas ir efektyvumas • Vaisto bioprieinamumas nust: • tyrimai su žmonėmis • tyr su gyvūnais • in vitro sąlygomis FARMACIŠKAI EKVIVALENTIŠKI: • t.p veikl medž • t.p jos kiekis • t.p farmac forma • atitinka t.p standartų reikalavimus Farmaciškai ekvivalentiški nebūtinai bioekvivalentiški (gali skirts tirpimo greitis) ALTERNATYVŪS: • t.p veikl medž aktyvioji dalis • skiriasi veikl medž chem forma (druska, esteris, enantiomerai) • skirt farmac forma arba stiprumas GENER VAISTŲ NAUDA: • 40 - 60% pigesni nei originalūs • Kiekv metais ES sutaupoma 18 – 20 bilijonų eurų. 5. Vaistų kūrimo strategijos. Naujų vaistų kūrimo startegijos: Junginių sisteminė atranka (skriningas). Strategijos esmė: vaistų molekulės atrenkamos įvairių testų (biologinių in vitro) pagalba. Gali būti taikomi 3 sisteminės atrankos būdai: 1. Išplėstinė atranka; 2. Atsitiktinė atranka; 3. Didelio našumo atranka (apjungia du pirmuosius būdus). Išplėstinė atranka taikoma naujoms molekulėms, atliekami išplėstiniai farmakologiniai tyrimai, naudojami įvairūs eksperimentiniai modeliai. Išplėstinės atrankos pavyzdžiai: nustatytas fentiazinių antihistamininis, o vėliau ir neuroleptinis aktyvumas; raminamasis migdomasis vaistas benzodiazepino receptorių agonistas zopiklonas arba taxolis – priešvėžinis vaistas. Sėkmė lbai priklauso nuo nuo vaistų chemiko ir ypač nuo farmakologų įgūdžių, nes reikia mokėti parinkti testus, nustatant molekulės terapinį potencialą. Atsitiktinė atranka. Testuojama daug molekulių (keli tūkstančiai). Tikslas atrinkti molekules, kurios pasižymėtų tam tikru aktyvumu. Tyrimai atliekami tik su vienu ar keletu eksperimentinių modelių. Atsitiktinės atrankos pavyzdžiai: 1970m. JAV nacionaliniame onkologijos centre buvo testuota daugybė junginių, ieškant priešvėžinių vaistų. Atrastas lovastatinas, kurio struktūros pagrindu sukurti naujos kartos cholesterolio kiekį mažinantys vaistai simvastatinas ir pravastatinas. Problema: kaip surasti tinkamą ir pigų ląstelinį ar gyvūno modelį tyrimui (nes tiriama daug molekulių). Kritikuojamas dėl racionalumo trūkumo (atranka primena meškeriojimą). Didelio našumo atranka. (vaistų kūrimui pradėti taikyti robotai ir atsirado daug laboratorinių testų biologinio aktyvumo nustatymo in vitro). Testuojami tūkstančiai junginių naudojant daug biologinių testų. Farmacinė kompanija gali atlikti kelių tūkstančių molekulių atranką naudojant 30-50 įvairių biologinių testų. Problema yra kaip robotui pateikti daugiau įdomių molekulių. Pradžioje naujos molekulės buvo ieškomos tik privačių kompanijų „junginių bibliotekose“ arba augalinių ekstraktų ar fermentacijos produktų struktūrose. Vėliau atsirado pagreitintos sintezės technologijos. Didelio našumo atrankos trūkumai: 1. „cheminės junginių bibliotekos“ yra masyvios (jose būna 100 000 – 500 000 jnginių). 2. Privačių kompanijų „cheminės bibliotekos“ yra gana skurdžios asortimento prasme (molekulių struktūra yra labai panaši). 3. Komercinės „cheminės bibliotekos“ daugiausia skirtos cheminiams tikslams. 4. Žema atrankos išeiga – atrinktų junginių (hit) dalis tesiekia apie 0,01%. 5. Atrinkti junginiai dažniausiai būna prastos kokybės biofarmaciniu požiūriu. 6. Dideli kaštai, Naujos sisteminės atrankos technologijos: Skaičiavimo (computational) chemija ir jos atmainos; Virtuali atranka iš elektroninių duomenų bazių (in silico modeliavimas); Atranka pagal rinkoje esančių vaistų struktūrų panašumą (computational drug-likeness); Tikslas vienas: iš fondo atrinkti sėkmingas (hit) molekules, kurios tiktų vaistų kūrimui. Kiti sisteminės atrankos pavyzdžiai: Testuojami tarpiniai junginių sintezės produktai. Jų struktūra panaši į vaistinės medžiagos, todėl gali turėti ir bendrų farmakologinių savybių. Todėl dažnai atliekamas tarpinių junginių farmakologinio aktyvumo tyrimas. Pvz., priešleukeminis vaistas metrotreksatas: ieškant analogų, testuoti jo sintezės tarpiniai produktai merkaptopurinas ir alopurinolis. Rezultatai: merkaptopurinas: aktyvus, bet toksiškas, todėl sukurtas provaistas azatioprinas (imunosupresorius, naudojamas organų transplantacijai, efektyvesnis nei kortikoidai). Alopurinolis: naudojamos podagros gydymui. Selektyvus šalutinių poveikių optimizavimas: SOSA metodas. Alternatyva didelio našumo skriningui. Naujai sukurtais farmakologiniais testais testuojamos medicinoje žinomos molekulės. Privalumas: šių molekulių bioprieinamumo, toksikologinės ir kt. savybės jau žinomos, todėl atrinkti junginiai (hit) bus panašūs į rinkoje esančius vaistus (bent saugumo požiūriu). Viena garsiausių šio tipo cheminių bibliotekų yra Prestwick cheminė biblioteka. Joje yra sukaupti duomenys apie virš 880 junginių, kurie yra arba buvo vartojami medicinoje. Apie 85% visų bibliotekoje esančių junginių yra gerai žinomi vaistai, 15% aktyvūs alkaloidai. Retrospektyvus biologinės informacijos, įvairių atradimų medicinos ir biologijos moksluose naudojimas. Etnofarmakologijos (liaudies medicinos) nuopelnas. Istoriškai buvo vienintelis vaistų šaltinis (atropinas, pilokarpinas, nikotinas, efedrinas, kokainas, teofilinas ir kt.), šiais laikais gana nepatikimas gidas ieškant naujų vaistų. Populiariosios medicinos duomenimis net 200 augalų gali būti vartojami vyrų vaisingumui didinti. Tačiau tiriant nevaisingumo priežastis keliose Ramiojo vandenyno salose, ištyrus 80 augalų (iš 200), paaiškėjo, kad nei vienas jų nepateisino vilčių. Klinikinis vaisto šalutinių poveikių (yapč netikėtų) stebėjimas yra labai svarbus naujų vaistų paieškai. Daug pavyzdžių medicinos istorijoje, pvz., antibakterinių sulfanilamidų hipoglikeminis poveikis, hipotenzinis betablokatorių poveikis ir kt. Naujas senų vaistų gimimas. Kartais nustatomas naujas seniai vartojamų vaistų aktyvumas, kurio pakanka patvirtinti naujas vaisto indikacijas. Amjodaronas buvo vartotas kraujagyslėms atpalaiduoti sergant krūtinės angina. Dėl žalingo poveikio akims, odai ir skydliaukės veiklos, 1967m. buvo išimtas iš rinkos. Tačiau 1974m. buvo nustatyta, kad amjodaronas efektyvus gydant reto tipo aritmiją, žinomą kaip Wolff – Parkinson – White sindromas. Atsitiktinis junginių biologinio aktyvumo nustatymas pramoninės chemijos produktuose. Gaminant nitrogliceriną pastebėtas stiprus kraujagysles atpalaiduojantis poveikis darbininkams. Tetraetiltiuramo disulfidas naudojamas, kaip antioksidantas gumos pramonėje. Darbininkai negalėjo vartoti alkoholio (pradingo noras). Sukurtas disulfiramas, kuris gali padėti atsisakyti alkoholio. Bandymų su gyvūnais rezultatų naudojimas. Vinca rosea (šliaužiančioji žiemė) pavyzdys: visada buvo žinomas antidiabetinis poveikis. Tyrimų metu įrodyta, kad nėra jokio hipoglikeminio poveikio. Tačiau šių tyrimų metu žiurkės nugaišo nuo aktyvios septicemijos. Vėliau antileukeminis poveikis tapo atrankos (skriningo) objektu. Iš 30 išskritų alkaloidų keturi (vinblastinas, vinleurosinas, vinkristinas ir vinrosidinas) pasižymi antileukeminiu aktyvumu. Janssen ir kt. modifikuodami narkotinio analgetiko petidino struktūrą pastebėjo, kad pelės, gavusios šio naujo junginio injekcijų, tapo ramios ir tylios. Taip buvo sukurtas butiferonų grupės neuroleptikas haloperidolis: vienas stipriausių šiuolaikinių neuroleptikų. Jis 50-100 kartų stipresnis chlorpromazinas ir turi mažiau šalutinių poveikių. Racionalus aktyvaus junginio modeliavimas. Tai pati pažangiausia vaistų kūrimo strategija. Vaisto kūrimui naudojama visa turima informacija apie molekulinius taikinius. Istorinis šios strategijos pavyzdys yra Levodopos sukūrimas Parkinsono ligos gydymui. 6. Vaistų struktūros aktyvumo tyrimo strategijos Pagrindis faktorius yra tyrimo pradžioje turima informacija apie bio struktūra Net ir vandenilio pakeitimas gali daug įtakoti Priklausomai nuo molekulės sudėtingumo strategijos: Molekulinės struktūros prastinimas Molekulinės struktūros išlaikymas Molekulinės struktūros didinimas Prastinimas Daugiausia taikoma gamtinės kilmės junginių molekulėms Tikslas – nustatyti tos molekulės dalis, nuo kurių priklauso aktyvumas ir atmesti tas dalis kurios aktyvumui neturi įtakos Molekulinė struktūra yra prastinama palaipsniui šalinamos funkcinės grupes ir kartu tiriama kaip keičiasi molekulės aktyvumas Pvz. Iš kokaino sukurtas prokainas Molekulinės struktūros išlaikymas Apsiriboja izosteriniais keitimais ir f-cinių grupių kaitaliojimu, tačiau pradinė molekulės struktūra išlaikoma Metodas vadinamas molekulės modifikavimo arba izosterinės substitucijos metodu Išsivystė organinės chemijos mokslo dėka Didinimas Pradinės molekulės struktūra didinama įjungiant keletą molekulių Gali būti junginiui nesimetriškos struktūros molekulės Tokie vaistai vadinami nesimetriškos struktūros dvyniai, jei simetriškos molekulės – simetriškos struktūros dvyniais Kaip pasirinkti struktūros aktyvumo tyrimo strategiją? Iš turimo informacijos apie junginį: 1.Jei biologinio taikinio struktūra yra žinoma, tokia kuriamo vaisto struktūra būtina derinti prie bio struktūros ir atmesti netinkamas molekulės dalis 2. Jei bio struktūra nėra žinoma tada kuriamo vaisto struktūra būtina derinti prie endogeninio ligando struktūros arba kito junginio kuris turi tokį patį afinitetą biologinei struktūrai. 3. Jei nėra jokios info apie bio struktūrą tuomet lieka vienintelis kelias: a.Sintezuoti daug įvairių molekuliės lyderio variantų b.Vėliau bio-testais palaipsniui atrinkti kurias molekulės dalis palikti ir kurias atmesti Dažniausiai taikomas topologinio tyrimo būdas Jo esmė: molekulės lyderio struktūros aktyvumo ryšys tiriamas iš keturių pusių: pietų, šiaurės, rytų, vakarų, bei molekulės centro 7 struktūros aktyvumo tyrimo taisyklės 1.Minimalių junginio struktūros modifikacijų taisyklė 2. Kuriami panašios struktūros analogai 3. Gali būti atliekama nesudėtinga organinė reakcija (hidrinimo, metilinimo) 4. Lengvai reguliuojamas aktyvumas, selektyvumas, toksiškumas Biologinės logikos taisyklė Visada būtina apsvarstyti būsimo analogo aktyvumą ir galimą poveikį į biologinę sistemą. Pvz.įvertinti tokių funkcinių grupių, kaip aromatinė, nitro, amino, hidrazino hidroksilamino įtraukimo pasekmes. Šios grupės dažniausiai didina molekulės toksiškumą. Minimalių junginio lyderių struktūros modifikacijų pavyzdžiai Ergotaminą modefikavus iki dihidroergotamino išauga alfa adrenerginis antagonistinis poveikis (20 kartų) sumažėja toksiškumas Morfina modifikavus iki kodeino pasikeičia veikimo pobūdis (nuo analgetinio iki kosulį slopinančio) Struktūros logiškumo taisyklė Esmė: visa žinoma informacija apie biologinę struktūra turi būti naudojama vaisto kūrime. Jei jokios informacijos apie struktūra nėra: turi būti naudojama visa žinoma informaciją apie endogeninių arba kitų junginių, kurie turi tokį patį giminingumą (afinitetą) biologinei struktūrai. Optimalaus pakaito pasirinkimo taisyklė: Esmė: būtina išsirinkti optimalų substituentą Įvairių pakaitų (alkilinių, halogenų, hidroksilų, nitro, ciano, alkilo, amino gr) įtraukimas gali stipriai įtakoti molekulės poveikio stiprumą, trukmę arba net pakeisti farmakologinį poveikį 9. Funkcinių grupių įtaka molekulių aktyvumui. Metilo gr. įtaka. • Chemiškai gana neaktyvi. • Įtaka tirpumui: suteikia daugiau lipofiliškumo. • Pvz.: pasiskirstymo koeficientas P tarp n-oktanolio ir vandens toluenui P=490, o benzenui P=135. • Gali būti išimčių, pvz.: metilo grupės molekulėms suteikia labiau rutulišką formą. O apie sferinės formos molekules lengviau susidaro vandens molekulių sluoksnis. • Labai svarbi junginių metabolizmui. • Organizme metilo gr. gali būti: a) oksiduojama;b)pernešama;c)tarnauja kaip blokas reaktyvioms grupės. • Oksidacija: gerėja molekulių detoksikacija organizme, nes metilo grupė oksiduojaa iki neaktyvios ir greitai iš organizmo pašalinamos karboksigrupės. • Atsiminti: steroidų kampinės metilo grupės yra atsparios metabolinei oksidacijai. • Metilo gr. pernešimas. Organizme metilo grupių šaltinis yra metioninas ir cholinas. • Vaistai, kurių struktūroje yra metilinti S arba N atomai, gali tarnauti kaip metilo grupių donorai. • Atsminti: jei metilo grupės yra prijungtos prie lengvai atpalaiduojamų grupių, kaip alkilsulfatai ir sulfonatai, gali padidėti kancerogeniškumas (viracept pavyzdys). VIRACEPT (nelfinaviras) pavyzdys: 2007 birželio mėn. iš rinkos buvo atšaukta Hoffman-La Roche, AG(Bazelis) visos vaisto Viracept serijos, nes buvo nustatytas žymiai didesnis genotoksinių priemaišų ( metilmetasulfonato MMS ir etilmetansulfonato EMS) kiekiai. • Metilo grupė – blokas reaktyvioms grupėms:a) leidžia užblokuoti tokias aktyvias grupes kaip –OH, -NH2. b) gali apsuagoti net C atomus nuo metabolinio hidroksilinimo. c) įtraukus į paracetamolio struktūrą metilo ar didesnius alkilinius pakaitus sumažėja vaistoo hepatotoksiškumas. Neprisotintų grupių įtaka. • Gali didinti narkotinių molekulių aktyvumą ir toksiškumą • Pvz.: etilenas, trichlormetanas, divinilo oksidas ir ciklopropanas yra neprisotintų bendrųjų anestetikų pavyzdžiai. • Didina galimybes izomerams atsirasti. • Elgiasi kaip elektronų akceptiriai. • Didina molekulių reaktyvumą. • Dažniausiai gerina metabolizmą(atsiranda pažeidžiamos dalys). Halogenų įtaka. • Suteikia daugiau lipofiliškumo, todėl didėja molekulių tirpumas lipiduose. • Pvz.: halogeninti angliavandeniliai bendrieji anestetikai. • Biologinis aktyvumas tiesiogiai priklauso nuo fizikocheminių parametrų (pasiskirstymo koeficientas, paviršiaus įtempimas ir garų slėgis). • Gerina praėjimą pro membranas ir patekimą į CNS. • Halogeninti vaitai gali kauptis riebaliniuoseaudiniuose. • Elgiasi kaip elektronų akceptoriai. • Stipriausios akceptorinės savybės yra chloro ir bromo, kiek mažesnės jodo, mažiausios – fluoro. • Visi C-halogeno ryšiai, išskyrus C-F, yra silpnesni nei C-H ryšiai. • Todėl halogeno įtruakimu galima reguliuoti molekulių reaktyvumą. Fluoro vaidmuo. • Dažnai nauduojamas, kai reikia užblokuoti metabolizmui jautrias molekulių dalis. • CF3 dydis yra artimas Cl, todėl gali pakeisti Cl aktyviose molekulių vietose (R-CO-Cl -> R-CO-CF3). Chloro vaidmuo. • Didina molekulių lipofiliškumą. • Didina EA efektus. • Lėtina metabolizmą. Bromo vaidmuo. • Rečiausiai naudojamas(dažniausiai bromarilo formoje). • Lengviau sukelia alkilinimo reakcijas nei chloras ar fluoras, todėl ilgalaikio gydymo metu gali atsirasti toksinis poveikis. Jodo vaidmuo. • Blogiau toleruojamas nei bromas. • Naudingas gydant įvairius skydliaukės sutrikimus, kaip rentgenokontrastinė medžiaga. • Vartojant geriamas farmacines formas gali kilti ūmios alerginės reakcijos arba chroninės reakcijos(„jodizmas“). Hidroksilinimo įtaka. • Galima smarkiai įtakoti biologinį aktyvumą(pvz.: etanas ir etnolis). • Paprastieji alkoholiai turi narkotinių savybių, fenoliai turi bakteriostatinių savybių. • Polohidroksiliniai junginiai gali sudaryti chelatus. • Suteikia daugiau hidrofiliškumo.\ • OH : būtinas vandenilinių ryšių su receptoriumi sudarymui(morfinas, dopaminas, haloperidolis ir kt.). • Gerina metabolizmą ir išsiskyrimą(pobūdį ir greitį). Tiolių ir kitų S turinčių grupių įtaka. • Tiolių ir disulfidinės grupės plačiai palitusios natūraliuose produktuose. • Būna mažo dydžio molekulėse, kaip lipo rūgštis, glutationas, tiaminas, cisteiną turintys peptidai, proteinai(hormonai, fermenti ir antibiotokai). • Pasižymi dideliu reaktyvumu, todėl retai naudojamos analogų kūrimui. • Vaistai kuriami dėl stipraus gimingumo sunkiesiems metalams. Pvz.: penicilaminas ( dimetilcisteinas) sudaro chelatus su Cu, Hg, Zn ir padidina jų išsiskyrimą su šlapimu. • Vartojamas sergant Vilsono liga, reumatoidiniu artritu ir apsinuodijus sunkiaisiais. • Sulfoksidinės ir sulfonamidinės grupės molekulei suteikia daugiau hidrofiliškumo. • Heterociklinis tiošlapalas, kaip ir 6-propiltiouracilas, metamizoas ir kt. yra vartojami kaip antitiroidiniai vaistai. Rūgštinių grupių įtaka. • Atstovai: karboksirūgštys. • Yra daug bioizoesterių (sulfoninė, fosfoninė rūgštys, tetrazolai ar 3-hidroksazolai). • Suteikia daugiau hidrofiliškumo, dėl vėlesnės galimybės in vivo sudaryti druskas. • Mažo dydžio molekulėse gali pakeisti analogų aktyvumą ir sumažinti toksiškumą. • Didelio dydžio molekulėse analogų aktyvuui didelės įtakos neturi. Pvz.: priešuždegiminiai arilacto rūgštiesdariniai, prostaglandinai, kromolinas ir β-laktaminiai antibiotikai. Bazinių grupių įtaka. • Atstovai yra aminai, guanidinai ir kiti azotą turintys heterociklai. • Bazinės grupės yra polinės. Bazės, kurių pKa>10, labai sunkiai patenka į CNS. • Suteikia daugiau hidrofiliškumo dėl vėlesnės galimybės sudaryti druskas. • Aminogrupė gali įtakoti sąveikos su recetoriumi stiprumą(atsiranda naujas centras vandenilinėms jungtims sudaryti). • Aminai ir baziniai heterociklai pasižymi dideliu aktyvumu: „be azoto nėra biologinio aktyvuma“. • Steroidai, prostaglandinai yra išimtis. • Diaminai ir poliaminai yra aktyvesni negu monoaminai. • Aromatinių aminų įtraukimas yra rizikingas, nes gali susidaryti toksiniai, kartais ir kancerogeniniai metabolitai (2-naftilaminas, benzidinas, anilinas). • Aromatinių aminų toksiškumą galima sumažinti įtraukiant karboksilo grupę(pvz.: anilino pakeitimas į netoksišką p-aminobenzoinę rūgštį). 10. Izosterinės substitucijos metodas. Cheminiai izosterai ir bioizosterai. Klasikiniai ir neklasikiniai bioizosterai. Izosterinės substitucijos metodas. • Molekulės funkcinę grupę pakeitus izosterine grupe, galime gauti analogą su kitomis savybėmis t.y. taip galima reguliuoti molekulės potencialą. • Šis metodas vadinams molekulių modifikavimo arba izoesternės substancijos metodu. • Metodo principai: pradžioje yra nustatomas junginio lyderio farmakoforas. Vėliau izosteriniais keitimais reguliuojamos molekulės savybės. • Farmakoforas – struktūros ypatumų suma, nuo kurios priklauso aktyvumas, saveika su biologinėmis struktūromis(receptoriumi, fermentu ir tt.). • Vaistai gali turėti ir kelis farmakoforus(pvz.: fenolbargitalis). • Izosterų terminą įvedė mokslininkas Langmuir 1919m. Cheminių izosterų apibūdinimas: • Tai tie atomai bei funkcinės grupės, kurie turi tokį patį valentinių elektronų skaičių bei pasižymi panašiomis fizinėmis savybėmis • Jeigu izosterinės grupės bus skirtingų aromatinio ciklų dalimis, tada šie aromatiniai ciklai irgi bus ekvivalentiški(t.y. pasižymės panašiomis fizinėmis savybėmis). Bioizosterų apibūdinimas: tai funkcinės grupės arba molekulės, kurių: • Panaši erdvinė struktūra, • Panašus elektronų pasiskirstymas, • Panašios fizinės savybės, • Pasižymi panašiomis biologinėmis savybėmis, • Veikia tas pačias biologines sistemas vienodai: kaip agnistai arba antaginistai. Bioizosterai gali būti dviejų rūšių: • Klasikiniai bioizosterai: atitinka cheminio izostero apibūdinimą. • Neklasikiniai bioizosterai: ne visada atitinka cheminio izostero apibūdinimą, tačiau molekuliniame lygyje pasižymi panašiu biologiniu aktyvumu. Klasikiniai bioizosterai gali būti: • Vienvalentiniai: - F -H -OH -NH -F -OH -NH2 - CH2 -H -SH -OH -Cl -Br -F • Dvivalentiniai: -C=S -C=O -C=NH -C=C- • Trivalentiniai: -CH= -N= -P= -As= • Ketvirtiniai atomai: C , N , P , As. • Aromatiniai: benzenes, tiofenas, piridinas, furanas. Klasikinio bioizosterizmo pvz.: priešvėžinio vaisto 5-fluoruracilo gavimas iš uracilo. Neklasikinių bioizosterų yra mažiau: >=O >S=O >SO2 -CO2H -SO2NHR -SO3H -OH -NHCOR -CH2OH -NHCN Halogenas -CF3 -CN -N(CN)2 . 12.Bioprekursoriai – provaistai *Jų struktūroje yra funkcinės grupės, kurios aktyvinamos in vivo metabolizmo metu. Pvz. Nesteroidinis priešuždegiminis vaistas Sulindac. Jis išleidžiamas (IVS) sulfoksidinėje formoje, plonąjame žarnyne redukuojamas iki aktyvios sulfidinės gupės. Privalumas – apsaugomas virškinimo traktas nuo toksinio sulfidinės formos poveikio. Trūkumas – alternatyvaus metabolizmo metu gali būti negryžtamai oksiduojamas iki neaktyvios ( VI S ) sulfoksidinės formos. ( neteks aktyvumo ). Alternatyvaus metabolizmo kelio galimybė yra pagrindinė problema, kuriant ir taikant bioprekusorius. Fermentinis aktyvinimo būdas. 13.Nešėjo tipo provaistai – sudaryti iš dviejų dalių, kurias jungia labili jungtis 1 dalis vaista kurio savybes būtina koreguoti. 2. Nešiklis, kurio pagalba koreguojamos vaisto savybės. Reikalavimai : 1. tarp vaisto ir nešiklio turi būti kovalentinė jungtis 2. jungtis suardoma in vivo 3. provaistas turi būti neaktyvus arba mažiau aktyvus už patį vaistą. 4. Abi pusės netoksiškos 5. Aktyvinimas turi vykti greitai, kad užtikrinti maksimalią vaisto koncentracją kraujyje ir sumažinti tiesioginį metabolizmą. Struktūros ypatumai esant : -COOH kuriami esteriai amidai, -OH esteriai, amidai, eteriai, fosfatai, -SH tiosesteriai, aciloksialkyltioesteriai, disulfidai; esant karbonilo grupei kuriama iminų,oksazolidinų, ketaliai, tiazolidinai forma. –NH2 grupė amidai, karbamatai, imidai, enaminai, manincho bazės, N – aciloksialkoksikarbonilo dariniai, N-aciloksialkilo dariniai, N- sulfonilimidatai, N- sulfonilhemiaminai, N- metiloliai, N- acilooksialkil darinaii Provaistų aktyvinimo būdai : • nešiklio tipo vaistai: cheminis,fermentinis; • Bioprekursoriu – Fermentinis. Funkcinės grupės aktyvinamos funkcinių grupių redukcija ( karbonilo, hidroksilo ), funkcinių grupių oksidacija ( hidroksilo, karbonilo, alifatinių, aromatinių, N turinčių ). Povaistų jungtys : amidinė – patvari sunkiai suardoma, Azo jungtis, kai provaistas turi amino grupes, naudojama retai, Esterinė populiariausia, lengviausiai sintezuojama, dažniausiai naudojama, hidrolizuoja plazmos fermentai – esterazės būna provaistuose kurie turi karboksilo arba hidroklsio grupes. Provaisto tipo pasirinkimas priklauso nuo norimų vaisto savybių tai hidrofiliškumą didina polinės grupės, lipofiliškumą nepolinės, taip pat sudaromos druskos ( chloramfenikolio sukcinatas ) 14. Parasimpat nervų sist. veikiantys vaistai. Mediat – endogenines chemines medz, kurioms dalyvaujant atliekamas nervinio impulso perdavimas. Atsizvelgiant i struktura mediatoriai g b: amino rugstys (GABA, glicinas, alaninas, serinas); Peptidai (vazopresinas, substancijaP, enkefalinai, endorfinai); 2-Ariletanaminai (dopaminas, norepinefrinas); Amonio druskos (acetilcholinas). Mediatoriams būdinga: mediat jungiasi prie recept – recept, priklausomai nuo mediat g b: cholinerginiai, adrenerginiai, dopaminerginiai ir t.t.; Dauguma išskirti iš organizmo, nustatyta jų chem struktūra, atlikta ju sinteze – todel juos galima naudoti medicinai (acetilcholinas, norepinefrinas ir kt.); Vaistai g b kuriami atsizvelgiant i mediatoriu strukt, todel ju strukt galima matyti mediatoriaus strukturos ypatumus. Jeigu vaistai vceikia kaip mediatorius, toks veikimas vad agonistiniu veik (cholinomimetikai, adrenomimetikai ir t.t.); Jeigu vaistai trukdo mediatoriu veikimui, toks vaistu veikimas vad antagonistiniu veik (anticholinerginiai vaistai, adrenoblokatoriai). Gali būti vaistai, kurie veikia į mediatoriu biosintezės metabolizmo procesus, pvz. Netiesioginiu parasimpatomimetiku veikimas paremtas fermento acetilcholinesterazes slopinimu. Parasimpatinę nervų sistemą veikiančių vaistų klasifikacija – parasimpatomimetikai: tiesioginiai; netiesioginiai. Anticholinerginiai vaistai: antimuskarininiai; ganglioblokatoriai; miorelaksantai. Parasimpatomimetikai (cholinomimetikai) – stimuliuoja parasimpatine NS ir sukelia cholinergini efekta; Tiesioginiai parasimpatomimet (cholinerginiai agonistai, cholinomimetai, tikrieji parasimpatomimetikai) - tiesiogiai stimuliuoja acetilcholino receptorius pvz cholino esteriai: betanecholis, karbacholis, metacholinas ir kt. ) Netiesioginiai parasimpatomimet (anticholinersteraziniai vaistai, cholinesterazes inhibitoriai) slopina acetilcholinesterazes akytvuma, todel kaupiasi acetilcholinas, stipreja cholinerginis efektas pvz neostigminas, piridostigminas ir kt. Parasimpatomimetikai medicinai vartojami: vietiskai akiu ligu praktikoje – glaukomos gydymui; sistemiskai: kaip miorelaksantu antagonistai, krutines anginos gydymui; Alzheimerio ligai gydyti (centrinio poveikio anticholinesteraziniai vaistai). 15. Tiesioginiai parasimpatomimet. Prep apzvalg. Struktura – veik rusys. Istorija – Parasimpatommimet pradzia siejama su vakaru afrika, kurios gentys naudojo kalaboro pupas kaip nuodus (physostigma venenosum, leguminosae). XIXa. Vid. Sios seklos atkeliavo i anglija; 1864m. Is sio augalo seklu isskirtas alkaloidas fizostigminas, kuris vartotas glaukomos gydymui; 1925m. Nustatyta fizostigmino struktura. 1935 atklikta jo sinteze; Sio alkaloido strukturos pagrindu sukurti netiesioginiai prsimpatomimet pvz neostigminas ir kt; XIXa. Antroje puseje is brazilijoje augancio augalo Pilocarpus Pinnatifolius Jaborandi isskirtas pilokarpinas, kuris naudojamas akiu ligu gydymui; Acetilcholinas pirma karta susintetintas 1867m, Xxa. Pradz istirtas jo aktyvumas; veliau taikant molekuliu modifikavimo metoda, sukurta daug tiesioginiu parasimpatomimetiku (karbacholinas, metacholinas ir kt). Tiesiog parasimpatmimetiku strukturos ypatumai. Strukt panasi i mediatoriaus acetilcholino, joje yra ketvirtine amonio grupe (bazinis ketvirtinis N) ir penkiu atomu grandinele (penkiu atomu taisykle); atstumas tarp bazinio N ir eterinio O yra 4.4A. si taisykle nera grieztai taikoma N-receptrius veikiantiems vaistams; juos galima nagrineti kaip amonio druskas: R + N(CH3)3. Ketv amonio gr itaka: aktyviausiu strukturoje prie azoto atomo yra ne didesni kaip trys metilo gr (CH3)3 pakaitai; jei N atomo viena metilo gr pakeistume etilo C2H5 ar propilo grupe, aktyvumas mazes; jei visas metilo grupes pakeisime didesnio dydzio alkilinemis grupemis (pvz etilo) isnyks ahonistinis aktyvumas ir atsiras antagonistinis aktyvumas. Jei mazinsime pakaitu skaiciu prie N atomo, gausime tretinius, antrinius, pirminius aminus su mazesniu muskarininiu aktyvumu. Jei N atoma pakeisime P, As arba S atomais, aktyvumas mazes (medicinai nenaudojami); pakaitu itaka junginiu aktyvumui (pagal, acetilcholina): NMe3> +NMe2Et > + PMe3 > + NMe2H > + AsMe3 > + NEt3. Atomu grandineles itaka – ilgejant grandinelei iki penkiu atomu aktyvumas dideja (toks molekules ilgis optimalus muskarininiui aktyvumui). Toliau ilgejant grandinelei aktyvumas mazeja (veliau gali isrysketi antagonistinis poveikis). Etileno tiltelio itaka – Aktyviausiu tiltelyje prie alfa ir beta anglies atomu nera pakaitalu; bet kuri etileno tiltelio vandenili pakeitus bet kuriuo pakaitu bendrasis aktyvumas mazes. Metilo gr itraukimas i alfa padeti isryskina nikotinini aktyvuma; bendras aktyvumas, lyginant su acetilcholinu (muskarininis ir nikotininis) sumazeja; taciau muskarininis aktyvumas sumazeja daugiau, todel isryskeja nikotininis aktyvumas; tokie junginiai (acetil-alfa-metilcholino chloridas) medicinai nevartojami. Metilo grupes itraukimas i beta-padeti, isryskina muskarinini aktyvuma bet sumazina nikotinini aktyvuma (metacholinas); taciau muskarininis aktyvumas lieka toks pat kaip acetilcholino; metilo grupes itraukimas i bet kuri etileno tiltelio anglies atoma sudaro salygas optinei izomerijai atsirasti: desinysis acetil-beta-metilcholino enantiomeras yra mazdaug 20 kartu maziau aktyvus nei acetilcholinas (kairysis tokio pat aktyvumo kaip acetilcholinas); Kairysis acetil-beta-metilcholino enentiomeras yra mazdaug 2 kartus atsparesnis fermentinei hidrolizei nei acetilcholinas. Acilo grupes itaka - pakeitus aukstesniais homologais (pvz propilo, butilo gr.) aktyvumas mazes; pakeitus karbamido grupe padides atsparumas fermentinei hidrolizie (pvz karbacholinas); karbamatai yra atsparesni (karbonilo grupes anglies atomas pasizymi mazesniu elektrofiliskumu). Esterines gr itaka – dideles itakos aktyvumui neturi; pakeitus eterine, spiritiniu hidroksilu, keto grupes aktyvumas nesumazes; kartais gali net padideti (itraukus keto grupe – ketonai bus aktyvesni uz acetilcholina). Tiesioginiai cholinomimetikai, klasifikacija. Pgl chemine struktura: acetilcholinas ir sintetiniai cholino esteriai; a;la;iodai (muskarinas, nikotinas, pilokarpinas. Pgl poveikio selektyvuma: M-recept stimul vaistai; N-receptorius stimul vaistai; M ir N-recept stimul vaistai. Preparatu apzvalga. Cholinerginiu vaistu vartojimas – dauguma veikia tiek M tiek N receptorius, todel gali daryti itaka daugeliui organizmo funkciju (kaip ir acetilcholinas); platus poveikio spektras yra pagrindine priezastis, kodel siu vaistu vartojimas medicinai yra labai ribotas. Acetilcholino chloridas – higroskopiski, balti kristaliniai milteliai ar bespalviai kristalai l.g. tirpus vandenyje, g.t. etanoly, nedaug tirpus dichlormetane; Naudojima riboja dvi priezastys: mazas cheminis stabilumas (poveikio trukme 5-20 s); poveikio selektyvumas (veikia M ir N recept, todel pasizymi placiu poveikių spektru); 1. stabilumas priklauso nuo fizikocheminiu savybiu, kurias lemia esterine jungtis ir ketvirtinio amonio gupe; pakankamai stabilus kietoje kristalineje busenoje; greitai hidrolizuojamas vandenineje terpeje (hidrolize greitina rugsti arba sarmine pH); 2. negali buti vart per os, nes greitai bus hidrolizuojamas virs trakte; 3. vartojant injekticju forma poveikis bus trumpalaikis, nes greitai suardys serumo ar audiniu esterazes iki cholino ir acto r; 4. deka ketvritines amonio gr pasizymi labai geru tirpumu vandenyje; del hidrofiliskumo negali praeiti biologiniu membranu; net jei ir butu chemiskai stabilus, 5. vartojant per burna jis sunkiai rezorbuotusi; 6. Accholinas g b vartojamas akispudziui sumazinti kataraktos ar kitu akies operaciju metu; kadangi neturi tiek lipofiliskumo, kad preaeiti akies audiniu, todel negali buti vartojamas vietiskai; paprastai yra paruosiamas sviezias 1% acetilcholino vandeninis tirpalas ir apie 0,5-2 ml ivedama tiesiai i aki (akies kamera). Efektas jau po 1 s ir trunka apie 20 min. Metacholino chloridas Tiesioginis parasimpatomimetikas, ketvirtinio amonio darinys; bespalviai arba balti kristaliniai milteliai. Gali tureti silpna kvapa, higroskopiski, g t vandenyje, etanoly, trichlormetane; beta-anglies atomo metilo gr nulemia poveikio skirtumus, lyginant su acetilcholinu: 1. atsparesnis acetilcholinesterazes poveiikiui; 2. atsparesnis nespec cholinesteraziu poveikiui; todel veikia ilgiau uz acetilcholina; 3. beta-anglies atomo metilo grupe; muskarininis aktyvumas yra toks pat, bet nikotininis aktyvumas beveik isnykes (1/1000 lyginant su acetilcholinu). 4. Del asimetrinio beta-anglies atomo turi du stereoizomerus: vartojamas racemato pavidale, taciau muskarininis aktyvumas priklauso nuo kairiojo enentiomero (kairysis enentiomeras 250 kartu aktyvesnis nei desinysis); diagnostinis agentas bronchinei astmai diagnozuoti. Karbacholinas – tiesioginis parasimpatomimetikas, ketvirtinis amonio darinys, cholino esteris; balti krist higrosk milteiai, nedaug tirpus vandeny, tirpus etanoly, netirpus eteryje.; 1. lyginant su acetilcholinu, vietoje acetilo gr yra karbamino grupe: 2. atsparesnis fermentinei hidrolizei (hidrolizes greitis lb nedidelis); 3. taciau poveikio spektras kaip ir acetilcholino ty pasizymi tiek M, tiek N aktyvumu. 4. Vartojamas glaukomos atveju (kartu su kitais miotikais). Akiu lasai. 5. Galibūti ivedamas tiesiai i akies vidu. 6. Gali būti vatojamas burnos sausumui gydyti (onkologiniams ligoniams po radiacinio svitinimo proceduru); 7. g b vart zarnyno motorikai slopinti. Betanecholio chloridas – tiesioginis parasimpatomimetikas, ketvirtinio amonio darinys, cholino esteris; bespalviai arba balti higroskopiski kristaliniai milteliai ar kristalai. Turi silpna mainams budinga kvapa. Gerai tirp vandeny,etanoly. Netirpus trichlormetane ir etery. Paruosto 1% tirpalo pH yra tarp 5,5-6,5. Tirpalai g b autoklavuojami. 2. Strukturoje yra metacholino ir karbacholino strukturos ypatumai; 3. deka karbamino gr, toks pat atsparus fermentinei hidrolizei, kaip ir karbacholinas; poveikio trukme ilgesne nei acetilcholino; 4. deka bet-anglies atomo metilo gr pasizymi isreikstu muskarininiiu aktyvumu, kaip ir metacholinas; 5. pooperaciniam zarnyno ar slapimo pusles gydymui (kaip alternatuva kateteriams). Pilokarpinas – gama-butirolaktono darinys; g b hidrochlorido (dazniau), nitrato, borato dr forma; strukturoje yra imidazolo ciklas ir furano ciklas; gb gaunamas is augalines zailiavos. Dazniausiai is pilcapus microphyllus ir kt rusiu; lapuose jo buna apie 0,5% kartu su kitais alkaloidais. Pirma karta isskirtas 1875m; is aug zaliavos pilokarpinas isekstraguojamas parugstintu spiritu ( gaunamas alkaloidu misinys), veliau pervedamas i druskos forma; is visu zinomu izomeru tik 10 pasizymi biologiniu aktyvumu (aktyvus yra tik desiniojo sukimo enantiomerai); alkaloidas: klampūs higroskopiski kris. T lyd ~ 34 laipsn. Tirp h2o, trichlormetane. Netirp petrolio spirite. Turi buti saugojamas ne aukstesn kaip 8 laipsn temp, tamsoje. Pilokarpino hodrochloridas, nitratas: besp higroskopiski krist arba balti krist milt, l gerai tirp h2o, etanoly, 5% tirpalo pH yra tarp 3,5-4,5. Turi buti laikomas tamsoje. Tapatybes nust: legalio reakc (prie sam tirpalo pridejus natrio nitroprusido tirp, atsiras vysnine spalva, kuri nepasikeis, pridejus pertekliu vandenilio chlorido rugsties; hidroksamine reakc (butirolaktono ziedui pazinti): pridejus hidroksilamino sarmineje aplinkoje, susidarys hidroksamine rugstis, kuri su gelezies trichloridu rugstineje aplinkoje sudarys violetiniai raudonos spalvos druską; prie rugts tirpalo pridejus vandenilio peroksido, benzeno ir kalio chromato tirpalo ir supurcius, benzeno sluoksnis pamelynuos (del peroksochromato rugsties H2Cr2O8); lydymosi t 200-203, optinis aktyvumas; anijono nustatymas (hidrochlorido druskai): pilama NaOH (baze netirpi vandenyje, todel iskris nuosedu pavidalu) Nufiltravus ir pridejus nitrato rugsties, sidabro nitrato, iskris nuosedos; IR, UV, TLC. Titravimas bevandeneje apl (tirpinama led acto r irm pridejus gyvsidabrio acetato, titruojama perchloro rugstimi, ind – kristalvioletas); neutralizacijos metodas: titruojama NaOH, pridejus organinio tirpiklio: atvirkstinis jodometrinis metodas: (pagal susidariusiu polijodidu kieki) veikiama jodo tirpalo pertekliumi susidaro pastovios sudeties neturpus polijodidai, nufiltruojame, o jodo petreklius nutitruojamas natrio tiosulfatu; UV, FEK: pgl legalio reakc. Pilokarpinas yra laktonas, todel tirpaluose gb hidrolizuojamas iki neaktyvios pilokarpino r arba iki neaktyvaus stereoizomero izopilokarpino. Tretinis aminas, tiesiog parasimpatomimetikas su isreikstu muskarininiu aktyvumu; akiu ligu praktikoje glaukomai gydyti ir profilaktikai (ypac pagyvenusiems zmonems); dazniausiai vartojamas drauge su kitais akispudi mazinanciais vaistais ( beta-adrenoblokatoriais arba simpatomimetikais); akiu lasai (0,5-4% pilokarpino hidrochlorido ar nitrato tirpalai). Gali buti ir didesnes konc tirpalai (iki 10%); modifikuoto atpalaidavimo sistemos (pleveles: atpalaiduoja po 20 ar 40 mikrogramu pilokarpino per valanda 7 dienas); akiu pleveles ar 4% akiu galis; geriamasisi tirpalas burnos sausumui gydyti (po radiacinio svitinimo proceduru onkologiniams ligoniams (dazniausiai galvos ir kaklo vezio atvejais); sudetiniai vaistai su timololiu. Aceklidinas – molekules strukturoje yra acetilcholinas; parasimpatomimetikas su isreikstu M aktyvumu; deka tretinio azoto gerai praeina pro hematoencefalini barjera; pasizymi stipriu miotiniu poveikiu. 16. Laboratorinių darbų preparatai. Mišinių analizė. 1. Sudėtinių miltelių, sudarytų iš organinių ir neorganinių medžiagų, analizė 1. Rp.: Acidi borici 0,3 Resorcinoli 0,25 Kiekybinis nustatymas Analizinėmis svarstyklėmis tiksliai pasveriama apie 0,5 g miltelių mišinio, ištirpinama vandenyje ir matavimo kolbutėje praskiedžiama iki 100 ml. Taip paruoštas tirpalas vartojamas rezorcinoliui ir boro rūgščiai nustatyti. Boro rūgšties nustatymas. 10 ml praskiesto tirpalo sumai­šoma su tokiu pačiu tūriu neutraliojo, remiantis fenolftaleinu, glicerolio ir titruojama NaOH 0,1 M tirpalu iki rožinės spalvos (indikatorius - fenolftaleinas). 1 ml NaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,006184 g boro rūgšties. Rezorcinolio nustatymas, 25 ml praskiesto tirpalo sumai­šoma su 5 ml praskiestos HC1, 25 ml KBrO3 0,1 N tirpalo (reikia matuoti pipete) ir įberiama 1,0 g KBr. Mišinys gerai suplakamas ir paliekamas. Po 10 min. įberiama 1,0 g KI ir, palaikius tamsoje 3-5 min. (kol išsiskirs jodas), titruojama Na2S2O3 0,1 N tirpalu. Indikatorius - krakmolo kleisteris. 1 ml KBrO3 0,1 N tirpalo atitinka 0,001835 g rezorcinolio. 2. Rp.: Anaesthesini 0,15 Magnesii oxidi 0,25 Kiekybinis nustatymas Anestezino nustatymas. Pasveriama 0,2 g (tikslus svėrinys) milteliu mišinio ir ištirpinama šildant verdančio vandens vo­nioje 2ml praskiestos HC1. Paskui mišinys ataušinamas, įpilama 5 ml vandens, įberiama 0,02-0,05 g KBr, įlašinamas lašas neut­raliojo raudonojo 0,25 % tirpalo, ir lėtai iš mikrobiuretės tit-ruojama NaNO2 0,1 N tirpalu, kol spalva pasikeis iš avietinės į mėlyną. 1 ml NaNO2 0,1 N tirpalo atitinka 0,01652 g anestezino. Magnio oksido nustatymas. Pasveriama 0,2 g (tikslus svėrinys)nys) miltelių mišinio ir ištirpinama 2 ml HC1 praskiesto tirpalo. Paskui tirpalas neutralizuojamas NaOH 10% tirpalu, vartojant indikatorių metilo raudą. Į paruoštą tirpalą įpilama 10 ml amoniakinio buferinio tirpalo, 10 ml distiliuoto vandens, įberiama keli kristaliukai indikatoriaus rūgščiojo chromo mėlio arba juo­dojo chromogeno ir, intensyviai maišant, titruojama trilono B 0,05 M tirpalu, kol tirpalas įgaus mėlyną spalvą. 1 ml trilono B 0,05 M tirpalo atitinka 0,002016 magnio oksido. 3. Rp.: Paracetamoli 0,3 Natrii salicylatis 0,25 Kiekybinis nustatymas Paracetamolio nustatymas. Paracetamolis nustatomas gra-vimetrijos būdu, atskyrus jįnuo natrio salicilato trichlormetanu. Pasveriama apie 0,5 g (tikslus svėrinys) miltelių mišinio. Pa­vyzdys suberiamas į sausą kolbutę, ir kartotinai ekstrahuojamas sausuoju trichlormetanu (3-4 kartus po 5 ml). Ekstraktas filt­ruojamas pro mažą filtrą į sausą, iš anksto paruoštą ir tiksliai pasvertą kolbutę. Trichlormetanas nugarinamas, o kolbutė ir sausasis likutis (paracetamolis) pasveriama. Natrio salicilato nustatymas. Natrio salicilatas nustatomas acidimetrijos metodu: vartojamas tas pats mišinio pavyzdys po paracetamolio ekstrakcijos. Į pirmąją kūginę kolbutę, kurioje liko natrio salicilato liekanų, įdedamas filtras, pro kurį buvo filtruojamas trichlormetaninis ekstraktas, įpilama 10 ml van­dens, 15 ml eterio, įlašinama po lašąmetilcno mėlio ir metil-oranžinio ir titruojama HC10,1 M tirpalu, kol vandeninis sluoks­nis nusidažys violetine spalva. 1 ml HC10,1 M tirpalo atitinka 0,01601 g natrio salicilato. 4. Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,5 Natrii salicylatis 0,3 Kiekybinis nustatymas Analizinėmis svarstyklėmis tiksliai pasveriama apie 0,4 g miltelių mišinio. Mišinys sausoje kolbutėje kartotinai ekstra­huojamas trichlormetanu (3-4 kartus po 5 ml). Trichlormeta-ninis ekstraktas filtruojamas pro mažą filtrą į kitą kolbutę. Po filtravimo filtras praplaunamas trichlormetanu. Acetilsalicilo rūgšties nustatymas. Trichlormetanas disti­liuojamas, o acetilsalicilo rūgšties likutis ištirpinamas 10 ml neutraliojo etanolio, ir titruojamaNaOH 0,1 M tirpalu, kol atsi­ras rožinė spalva. Indikatorius - fenolftaleinas. 1 ml NaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,01802 g acetilsalicilo rūgšties. Natrio salicilato nustatymas. Į pirmąją kūginę kolbutę, kurioje liko natrio salicilato liekanų, įdedamas filtras, pro kurį buvo filtruojamas trichlormetaninis ekstraktas, įpilama 10 ml vandens, 15 ml eterio, įlašinama po lašąmetileno mėlio ir me-tiloranžinio, ir titruojama HC1 0,1 M tirpalu, kol vandeninis sluoksnis nusidažys violetine spalva. 1 ml HC10,1 M tirpalo atitinka 0,01601 g natrio salicilato. 5. Rp.: Hexamethylentetramini 0,2 Barbitali 0,15 Kiekybinis nustatymas Analizinėmis svarstyklėmis tiksliai pasveriama apie 0,5 g miltelių mišinio ir ištirpinama 15 ml etanolio 96% tirpalo. Barbitalio nustatymas. Į paruoštą tirpalą įlašinami 1-2 lašai indikatoriaus timolftaleino ir titruojama NaOH 0,1 M tirpalu, kol atsiras mėlyna spalva. 1 ml NaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,01842 g barbitalio. Heksametilentetramino nustatymas. Po barbitalio nustaty­mo tame pačiame tirpale nustatomas ir heksametilentetraminas. Į tirpalą lašinama sudėtinio indikatoriaus (3 lašai metiloranžinio ir lašas metileno mėlio). Titruojama HC1 0,1 M tirpalu, kol žalia spalva pasikeis į violetinę. 1 ml HC1 0,1 M tirpalo atitinka 0,01419 g heksametilen­tetramino. Apskaičiuojant titravimo duomenis reikia atsiminti, kad vandenilio chlorido rūgštis titravimo metu reaguoja ne tik su hek-sametilentetraminu, bet ir su pirmosios reakcijos metu susidariusiu barbitalio natriu. Todėl, apskaičiuojant heksametilentetramino kiekį, reikia iš titruoto rūgšties kiekio atimti titruotą natrio hidroksido kiekį. 6. Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,25 CoffeiniO,l Kiekybinis nustatymas Acetilsalicilo rūgšties nustatymas. Pasveriama apie 0,2 g (tikslus svėrinys) miltelių mišinio ir ištirpinama 10 ml neutra­liojo etanolio. Maišoma 3-5 min. ir titruojama NaOH 0,1 M tirpalu, kol atsiras rožinė spalva. Indikatorius - fenolftaleinas. 1 ml NaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,01802 g acetilsalicilo rūgšties. Kofeino nustatymas. Pasveriama apie 0,3 g (tikslus svėri­nys) miltelių mišinio ir suberiamą į 100 ml matavimo kolbą. Įpilama 10 ml praskiestos vandenilio chlorido rūgšties tirpalo, 25 ml (tikslus tūris) I2 0,1 N tirpalo ir praskiedžiama vandeniu iki 100 ml. Reakcijos mišinys išmaišomas ir filtruojamas. Pir­mieji 5 ml filtrato išmetami. Pamatuojama 50 ml filtrato, ir jodo perteklius titruojamas Na2S2O3 0,1 N tirpalu. Indikatorius - krakmolo kleisteris. 1 ml I2 0,1 N tirpalo atitinka 0,00485 g kofeino. Kofeiną galima nustatyti ir gravimetrijos metodu. Po ace­tilsalicilo rūgšties titravimo reakcijos mišinys praskiedžiamas vandeniu, pašarminamas (kodėl?), ir kofeinas ekstrahuojamas trichlormetanu 3-4 kartus po 5 ml. Trichlormetaninis tirpalas džiovinamas bevandeniu natrio sulfatu, filtruojamas į sausą pa­svertą kolbutą, ir trichlormetanas nugarinamas. Kolba ir sau­sasis likutis pasveriami ir apskaičiuojamas kofeino kiekis. 7. Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,3 Phenobarbitali 0,05 Kiekybinis nustatymas Acetilsalicilo rūgšties nustatymas. Pasveriama apie 0,5 g (tikslus svėrinys) miltelių mišinio ir tirpinama 20 ml etanolio 50 % tirpale. Titruojama NaOH 0,1 M tirpalu, kol atsiras geltona spalva. Indikatorius - metilo rauda. 1 ml NaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,01802 g acetilsalicilo rūgšties. Fenobarbitalio nustatymas. Nustatomas taip pat alkalimet-rijos būdu, bet vartojamos kitos pH ribos (kodėl?) nei nustatant acetilsalicilo rūgštį. Indikatorius - timolftaleinas, pradedantis keisti spalvą, kai pH = 9-10. Fenobarbitalis titruojamas tame pačiame tirpale, kuriame buvo titruojama acetilsalicilo rūgštis. Titravus acetilsalicilo rūgštį, į tirpalą įlašinama timolftaleino, ir titruojama toliau NaOH 0,1 M tirpalu, kol atsiras mėlyna spalva. Vartojant indikatoriųtimolftaleiną, natrio hidroksido tirpalo suvartojama šiek tiek daugiau nei reikėtų iš tikrųjų. Norint nustatyti titranto perteklių, reikia atlikti kontrolinį bandymą. Titruojamas toks pat mišinys, tik be fenobarbitalio. Nustačius titranto kiekį (dažniausiai tai būna keli lašai), jį reikia atimti iš suvartoto titruojant fenobarbitalį natrio hidroksido tirpalo kiekio. 1 ml NaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,0232 g fenobarbitalio. 8. Rp.: Acidi ascorbici Acidi nicotinici aa 0,1 Kiekybinis nustatymas Pasveriama apie 0,3 g (tikslus svėrinys) miltelių mišinio ir tirpinama 20 ml vandens. Įlašinama 3-4- lašai fenolftaleino ir titruojama NaOH 0,1 M tirpalu, kol atsiras rožinė spalva (A ml). Nustatoma rūgščių suma. Askorbo rūgšties nustatymas. Titruotame tirpale askorbo rūgštis nustatoma jodometrijos metodu. Titruojama I2 0,1 N tirpalu, kol atsiras neišnykstanti geltona spalva (B ml). 1 ml I2 0,1 N tirpalo atitinka 0,0088 g askorbo rūgšties. Nikotino rūgšties kiekio apskaičiavimas. Iš titruoto NaOH 0,1 M tirpalo kiekio (A ml) atimamas titruotas I2 0,1 N tirpalo kiekis, padalytas iš 2 (B/2 ml). Gautas skirtumas atitinka reagavusio su nikotino rūgštimi NaOH 0,1 M tirpalo kiekį. 1 mlNaOH 0,1 M tirpalo atitinka 0,01231 g fenobarbitalio. 17. Pilokarpinas. . Pilocarpinum. Palocarp, Pilodur, Aldocarpine γ-Butirolaktono darinys. Dazniausiai hidrochlorido reciau nitrato borato druskos forma. Strukturoje yra imidazolo ciklas ir furano ciklas laktoninio charakterio. Gavimas is augalines zaliavos (Jaborandi lapu) Dazn is Pilocarpinum microphyllus (Rutaceae) ir kitu rusiu. Lapuose jo ir kitu alkaloidu yra 0.5% Pirma karta isskirtas 1875m. Jis isekstraguojamas parugstintu spiritu gaunamas alkaloidu misinys, o veliau pervedamas i drusku formas. Tik 19 izomeru pasizymi biologiniu aktyvumu (desinio sukimo enantiomerai).Alkaloidas: klampus higroskopiski kristalai. L.t. ~34°C . Netirpus petrolio spirite. Saugomas =

Daugiau informacijos...

★ Klientai rekomenduoja

Šį rašto darbą rekomenduoja mūsų klientai. Ką tai reiškia?

Mūsų svetainėje pateikiama dešimtys tūkstančių skirtingų rašto darbų, kuriuos įkėlė daugybė moksleivių ir studentų su skirtingais gabumais. Būtent šis rašto darbas yra patikrintas specialistų ir rekomenduojamas kitų klientų, kurie po atsisiuntimo įvertino šį mokslo darbą teigiamai. Todėl galite būti tikri, kad šis pasirinkimas geriausias!